阿司匹林片和阿司匹林肠溶片的分析
作者：admin发布时间：2012-11-01 18:54浏览：
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(一)游离水杨酸的检查
制剂一般不再检查原料药项下的有关杂质，但由于阿司匹林在制剂的制备过程中易水解生成水杨酸，所以《中国药典》规定，阿司匹林片和阿司匹林肠溶片也采用与原料药相同的方法控制游离水杨酸，其限量分别为0．3％和1．5％。
(二)溶出度和释放度的测定
《中国药典》收载的阿司匹林片、肠溶片分别有3种规格(50mg、0．3g和0．5g)和5种规格(25mg、40mg、50mg、100mg和300mg)，其溶出度和释放度的测定方法略有不同，0．5g规格的阿司匹林片和100mg规格的阿司匹林肠溶片的操作如下：
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(三)含量测定,,,0.0.0.0
91439,217,(一)鉴别
1．紫外光谱法布洛芬分子结构中具有取代苯环和羧基，其紫外吸收光谱具有一定的特征性，可用于鉴别。方法：取供试品，加0．4％氢氧化钠溶液制成每lml中含0．25mg的溶液，在265nm与273nm的波长处有最大吸收，在245nm与271 nm的波长处有最小吸收，在259nm的波长处有一肩峰。
2．红外光谱法布洛芬分子中具有羧基和对位取代的苯环，其红外光谱中将出现相应的特征吸收峰。《中国药典》采用红外光谱法鉴别本品。规定本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱一致。
(二)杂质检查
1．一般杂质检查布洛芬中的一般杂质检查项目包括：“氯化物”、“干燥失重”、“炽灼残渣”及“重金属”。
2．有关物质检查采用薄层色谱法，以自身稀释对照法检查。使用硅胶G薄层板，以正己烷一醋酸乙酯一冰醋酸(15：5：1)为展开剂，1％高锰酸钾的稀硫酸溶液为显色剂，于120℃加热20分钟后在紫外光(365nm)灯下检视，限度为1．0％。
(三)含量测定
利用布洛芬游离羧基的酸性，以酸碱滴定法测定含量。,,,0.0.0.0 91440,217,(一)溶出度与释放度的测定
(二)含量测定
由于布洛芬制剂辅料对酸碱滴定结果有影响，所以《中国药典》采用HPLC法测定布洛芬片和布洛芬缓释胶囊的含量。,,,0.0.0.0 91441,217,![src=]()
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91442,217,丙磺舒除“氯化物”、“硫酸盐”、“干燥失重”、“炽灼残渣”及“重金属”等一般杂质检查项目外，还有以下杂质检查项目：
1．酸度本项目主要检查制备工艺中未反应完的盐酸。使用水作溶剂，药物不溶解，不干扰检查。采用酸碱滴定法检查酸度。方法如下：
取本品2．0g，加新沸过的冷水l00ml，置水浴上加热5分钟，时时振摇，放冷，滤过；取滤液50ml，加酚酞指示液数滴，用氢氧化钠滴定液(0．1 mol／L)滴定，消耗氢氧化钠滴定液(0．1mol／L)不得过0．25ml。
2．有关物质采用高效液相色谱法，用自身稀释对照法检查。方法如下：
取本品适量，加流动相溶解并定量稀释制成每l ml中含60μg的溶液，作为供试品溶液；精密量取lml，置l00ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，量取供试品溶液与对照溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的5倍，供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0．5倍(0．5％)各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍(2．0％)。,,,0.0.0.0 91443,217,丙磺舒具有羧基结构，可采用酸碱滴定法，以氢氧化钠为滴定剂测定含量。但本品结构中存在磺酰胺基，在用氢氧化钠滴定过程中可发生水解，故《中国药典》采用HPLC法测定含量。方法如下：
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0．05mol／L磷酸二氢钠(加1％冰醋酸，用磷酸调节pH值至3．0)一乙腈(50：50)为流动相；检测波长为245nm。理论板数按丙磺舒峰计算不低于3000。
测定法取本品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每lml中含60μg的溶液，精密量取20μl，注人液相色谱仪，记录色谱图；另取丙磺舒对照品，同时测定。按外标法以峰面积计算，即得。,,,0.0.0.0 91444,217,注射剂(injection)系指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。
(一)注射剂的分类
按分散系统，注射剂可分为四种类型：
1．溶液型注射剂)。
2．乳剂型注射剂。
3．混悬型注射剂。
4．注射用无菌粉末。
(二)注射剂的特点
优点：
1．药效迅速、剂量准确、作用可靠
2．适用于不宜口服的药物
3．适用于不能口服给药的病人
4．可以产生局部作用
5．可以产生定向作用
缺点：
1．使用不
3．安全性不及口服制剂
4．制造过程复杂
,,,0.0.0.0 91445,217, (一)注射剂的给药途径
根据医疗上的需要，注射剂的给药途径主要有静脉注射、脊椎腔注射、肌内注射、皮下注射和皮内注射等五种。
(二)注射剂的质量要求
由于注射剂直接注入人体内部，所以必须确保注射剂质量，以确保用药安全，注射剂的质量要求有：
1．无菌
2．无热原
3．可见异物(澄明度)
4．安全性
5．渗透压
6．PH
7．稳定性
8．降压物质
9．澄清度
10．不溶性微粒,,,0.0.0.0 91446,217,(一)制药用水，纯化水、注射用水和灭菌注射用水
《中国药典》2010年版所收载的制药用水分为饮用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水。制药用水的原水通常为饮用水(天然水经净化处理所得的水)。
(二)注射用水的质量要求
注射用水的质量要求在《中国药典》2010年版中有严格规定。除一般蒸馏水的检查项目如pH值、氨、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定外，还必须通过细菌内毒素(热原)检查和无菌检查。
(三)原水处理
原水的预处理是指采用适当的方法最大限度地除去天然水中不溶性杂质、可溶性盐类、微生物及热原等，以确保注射用水的质量。原水处理方法主要有离子交换法与电渗析法及反渗透法等，离子交换法制得的离子交换水主要供蒸馏法制备注射用水使用，也可用于洗瓶，但不得用来配制注射液，因其除热原还不彻底，有时带有乳光。
(四)蒸馏法制备注射用水
本法是制备注射用水最有效的方法。,,,0.0.0.0 91447,217, 注射用油应无异臭，无酸败味。《中国药典》2010年版二部关于注射用大豆油的具体规定为：碘值为l26～140；皂化值为188～195；酸值不大于0．1；过氧化物、不皂化物、碱性杂质、重金属、砷盐、脂肪酸组成和微生物限度等应符合要求。另外，还用芝麻油、茶油等。
酸值、碘值、皂化值是评定注射用油的重要指标。酸值说明油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量差，也可以看出酸败的程度。碘值说明油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化，不适合注射用。皂化值表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量多少，可看出油的种类和纯度。考虑到油脂氧化过程中，有生成过氧化物的可能性，故对注射用油中的过氧化物要加以控制。植物油是由各种脂肪酸的甘油酯所组成。在贮存时与空气、光线接触，时间较长往往发生的化学变化，产生特异的刺激性臭味、称为酸败。酸败的油脂产生低分子分解产物如醛类、酮类和低级脂肪酸。这样的油，就不可能符合注射用油的标准。注射用油应贮于避光密闭洁净容器中，避免日光、空气接触，还可考虑加入抗氧剂等。,,,0.0.0.0 91448,217, 对于不溶或难溶于水或在水溶液中不稳定的药物，常根据药物性质选用其他溶剂或复合溶剂。以增加药物溶解度、防止水解及增加稳定性。
1．乙醇适用于在水中溶解度小或不稳定，而在稀醇中稳定的药物。本品与水、甘油等可任意混合。毒性：对小白鼠的LD50静脉注射为1．973g／kg，皮下注射为8．285g／kg。
2．甘油本品的黏度和刺激性均较大，不宜单独使用。与水或醇可任意混合。利用它对许多药物具有较大溶解性的特点，常与乙醇、丙二醇、水等混合应用。
3．丙二醇即1，2-丙二醇，本品与水、乙醇、甘油相混溶，丙二醇的溶解范围较广，有一定的刺激性。能溶解多种挥发油。在注射剂中，本品在一般情况下稳定，但高温下(250。C以上)可被氧化，丙二醇已广泛用作注射用溶剂，其特点是溶解范围较广。可供肌肉、静脉等给药。采用丙二醇为溶剂的有地西泮注射液。毒性：小鼠腹腔注射的LD50为9．7g／kg，皮下注射LD50为18．5g／kg，静脉注射LD50为5～8g／kg。常与水制成复合溶剂使用，常用浓度为l％～30％。
4．聚乙二醇(Polyethylene glycols，PEG)聚乙二醇分子式可用HO(CH2CH20)ｎH表示，PEG300～400．可用作注射用溶剂，PEG400，相对密度1．125，黏度0．73cPa•s，无色略有微臭液体，能与水、乙醇相混合，化学性稳定，常作注射用溶剂。如塞替派注射液。毒性：PEG400小白鼠腹腔注射LD50为4．2g/kg。大白鼠皮下注射PEG400，lOmL／kg，未见持久的损害，结果与丙二醇相似。常用浓度为1％～50％。
5．苯甲酸苄酯本品不溶于水和甘油，能与乙醇(95％)，脂肪油相混溶。为水不溶性溶剂。—些药物不溶于油而能溶于苯甲酸苄酯中，借此达到与油相混溶的目的。如二巯基丙醇油注射液，苯甲酸苄酯不仅作为助溶剂，而且能够增加二巯基丙醇的稳定性。
6．二甲基乙酰胺(dimethylacetamide，DMA)本品为澄明的中性液体，能与水、乙醇任意混合，极易溶于有机溶剂和矿物油中。毒性：对小白鼠腹腔注射LD50的为3．266g／kg，但连续使用时，应注意其慢性毒性。,,,0.0.0.0 91449,217,![src=]()
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91450,217, 热原(pyrogens)从广义的概念说，是指微量即能引起恒温动物体温异常升高的物质的总称。是微生物的代谢产物。大多数细菌都能产生热原，致热能力最强的是革兰阴性杆菌所产生的热原，真菌甚至病毒也能产生热原。
含有热原的输液注入人体，大约半小时以后，就使人体产生发冷、寒战、体温升高、出汗、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至40％，严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险。热原反应的温度变化曲线，因热原种类不同而有差异。一般先经过一个短的潜伏期后，温度略微上升，然后又略微下降，接着又很快上升，并出现一个高峰，根据这种现象而导致一个假设：即细菌性热原本身不引起发热反应。但热原使多形核白细胞及其他细胞释放一种内源性热原(endogenous pyrogen)，虽然有人提出内源性热原可能是蛋白质或脂蛋白(1ipoprotein)组成，但其确切组成尚未肯定，它作用于下丘脑体温调节中枢，可能引起5一羟色胺的释放而导致发热，热原的致热量因菌种而异，由于注射途径不同，引起发热反应的程度也有差异。
热原是微生物产生的一种内毒素，它存在于细菌的细胞膜和固体膜之间。内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖(1ipopolysaccharide)是内毒素的主要成分，具有特别强的热原活性，因而大致可以认为内毒素=热原=脂多糖。脂多糖的化学组成因菌种不同而异。热原的分子量一般为l×106左右。,,,0.0.0.0 91451,217, 1．耐热性一般说来，热原在60％加热1小时不受影响，I00℃也不会发生热解，在180℃3～4小时，250℃30～45分钟或650 ℃ 1分钟可使热原彻底破坏。虽然已经发现某些热原具有热不稳定性，但在通常注射剂灭菌的条件下，往往不足以破坏热原，这点必须引起注意。
2．滤过性热原体积小，约在1～5μm之间，故一般滤器均可通过，即使微孔滤膜，也不能截留；但活性炭可以吸附热原。
3．水溶性热原能溶于水。
4．不挥发性热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水蒸气雾滴带入蒸馏水，故应设法防止。
5．其他热原能被强酸、强碱所破坏，也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所破坏，超声波也能破坏热原。,,,0.0.0.0 91452,217,1．从注射用水中带入这是注射剂出现热原的主要原因。蒸馏器结构不合理，操作不当，注射用水贮藏时间过长都会污染热原。故应使用新鲜注射用水，最好随蒸随用。
2．从原辅料中带入容易滋长微生物的药物，如葡萄糖因贮存年久包装损坏常致污染热原。用生物方法制造的药品如右旋糖酐、水解蛋白或抗生素等常因热原未除尽而引起发热反应。
3．从容器、用具、管道和设备等带入 因此在生产中对这些容器用具等物要认真处理洗涤干净，合格后方能使用。
4．制备过程中的污染制备过程中，由于室内卫生条件差，操作时间长，装置不密闭，均增加污染细菌的机会，而可能产生热原。
5．从输液器带入有时输液本身不含热原，但仍发现热原反应，这往往是由于输液器具如输液吊瓶污染所致。,,,0.0.0.0 91453,217,1．高温法
2．酸碱法
3．吸附法
4．超滤法
5．离子交换法
6．凝胶滤过法
7．反渗透法,,,0.0.0.0 91454,217,1．溶解度药物的溶解度(solubility)系指在一定温度(气体在一定压力)下，在一定量溶剂中溶解药物的最大量。《中国典药》2010年版关于溶解度有：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶等提法。这些概念仅表示药物大致溶解性能，至于准确的溶解度，一般以一份溶质(19或lml)溶于若干毫升溶剂中表示。
2．影响溶解度的因素药物溶解度受许多因素的影响。
(1)药物的极性；(2)溶剂；(3)温度； (4)药物的晶型；(5)粒子大小；(6)加入第三种物质。,,,0.0.0.0 91455,217,1．制成可溶性盐难溶性弱酸和弱碱性药物，可制成盐而增加其溶解度。将含碱性基团的药物如生物碱，加酸制成盐类，以增加在水中溶解度。将酸性药物加碱制成盐增加水中溶解度。如乙酰水杨酸制成钙盐在水中溶解度增大，且比钠盐稳定。
2．引入亲水基因难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的溶解度。如维生素K3不溶于水，分子中引入-S03HNa则成为维生素K，亚硫酸氢钠，可制成注射剂。
3．加入助溶剂难溶性药物加入助溶剂可因形成络合物、复合物等而增加溶解度。碘加碘化钾可形成络合物Kl3，而增加碘在水中的溶解度。咖啡因在水中的溶解度为1：50，用苯甲酸钠助溶形成分子复合物苯甲酸钠咖啡因，水中溶解度增大。助溶剂可分为两大类；一类是有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠、水杨酸钠等；另一类是酰胺化合物，如乌拉坦、尿素、烟酰胺等。有关研究表明，部分难溶性药物溶解度的增加与助溶剂的用量呈直线关系。有些药物这种规律不明显。使用助溶剂应注意：助溶剂用量较大时，应选择无生理活性的物质，助溶剂的用量应通过实验来确定。
4．使用混合溶剂混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水分子能形成氢键结合并能增加它们的介电常数、能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂。
5．加入增溶剂在水中加入表面活性剂，可增加难溶性药物溶解度，这种现象称为增溶(solubili． zation)，加入的表面活性剂称为增溶剂，药剂学中常用添加增溶剂的方法增加难溶性药物的溶解度。许多药物如挥发油、脂溶性维生素、甾体激素类、生物碱、抗生素类等均可用此法增溶。,,,0.0.0.0 91456,217, 溶解速度是指单位时间内溶解药物的量。一般用单位时间内溶液浓度增加量表示。有些药物虽然 有较大的溶解度，但要达到溶解平衡的时间却很长。所以研究药物的溶解速度对加快制剂的调制速度， 提高机体对药物的吸收和药效有密切关系。,,,0.0.0.0 91457,217, 滤过系指使固液混合物通过多孔性介质，使固体沉积或截留在多孔性介质上，而使液体通过，从而达到固一液分离的操作。通常，多孔性介质称滤过介质或滤材，截留于滤过介质上的固体称为滤饼，通过滤过介质的液体称为滤液。滤过的目的视需要而定，若有效成分可溶于溶剂形成溶液，则滤除溶液中不溶性固体杂质，获取含有可溶性成分的澄清液体，如注射剂、某些浸出制剂的滤过等；若有效成分为固体的沉淀物或结晶，则滤过后取其被截留的固体，如重结晶等。,,,0.0.0.0 91458,217,1．滤过机理根据固体粒子在滤材中被截留的方式不同，将滤过过程分类为介质滤过和滤饼滤过。
(1)介质滤过：系指药液通过滤过介质时固体粒子被滤过介质截留而达到固液分离的操作。
(2)滤饼滤过：固体粒子聚集在滤过介质表面之上，滤过的拦截作用主要由所沉积的滤饼起作用，这种滤过叫滤饼滤过。
2．滤过的影响因素
①操作压力越大则滤速越快，因此常采用加压或减压滤过法，但压力过大时或滤过时间过长，小微粒有可能漏下；②滤液的黏度越大，则过滤速度越慢，由于液体的黏度随温度的升高而降低，为此常采用趁热滤过；③滤材中毛细管半径对滤过的影响很大，毛细管越细，阻力越大，不易滤过，特别是软而易变形的滤渣层容易堵塞滤材的毛细孔，常用活性炭打底，增加孔径，减少阻力；④滤速与滤层厚度成反比，故沉积滤饼的量越多，则阻力越大，滤速越慢，常采用预滤过，以减少滤渣厚度。,,,0.0.0.0 91459,217,凡能使悬浮液中的液体通过又将其中固体颗粒截留以达到固液分离目的的多孔物质都可作滤过介质，它是各种滤器的关键组成部分，因此滤过介质的选用直接影响滤器的生产能力及滤过效果。粗滤时常用的滤过介质有滤纸、棉、绸布、尼龙布、涤纶布等。精滤时常用的滤过介质有垂熔玻璃、砂滤棒、石棉板、微孔滤膜等。,,,0.0.0.0 91460,217, (一)注射剂容器的种类和式样
注射剂的容器是由硬质中性玻璃制成的安瓿或其他式样的容器。由于塑料工业的发展，注射剂的包装也有采用塑料容器的。为了减少污染，可使用塑料的一次性的注射器。
安瓿的式样目前采用有颈安瓶与粉末安瓿两种，其容积通常为1、2、5、10、20ml几种规格，此外还有曲颈安瓿。
目前国内使用易折安瓿，即在安瓿上有一环或刻痕，用时不用挫刀就很易折断，损坏率低，使用方便。此种安瓿又称刻痕色点曲颈易折安须。
(二)安瓿的质量要求与注射剂稳定性的关系
安瓿用来灌装各种性质不同的注射剂，不仅在制造过程中需经高温灭菌，并且要在各种不同的环境下长期贮藏。因此，药液与玻璃表面在长期接触过程中能互相影响，往往使注射剂发生变质的现象。如pH值改变、沉淀、变色等。
(三)安瓿的检查
为了保证注射剂质量，安瓿要经过一系列检查。一般必须通过物理和化学检查。物理检查：主要检查安瓿外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性等，具体要求及检查方法，可参照中华人民共和国国家标准(安瓿)。化学检查：玻璃容器的耐酸性、耐碱性检查和中性检查，可按有关规定的方法进行。装药试验：必要时特别当安瓿材料变更时，理化性能检查虽合格，尚需作装药试验，证明无影响方能应用。
(四)安瓿的切割与圆口
以前生产多使用双联安瓿，需先经切割，使安瓿颈有一定的长度，便于灌药与包装。
(五)安瓿的洗涤
一般质量好的安瓿可直接洗涤，但质量差的安瓿需要先灌瓶蒸煮，进行热处理。一般使用离子交换水，质量较差的安瓿需用0．1％的盐酸或5％醋酸水溶液，灌满后，以l00℃30分钟热处理。安瓿的洗涤方法有甩水洗涤法和加压喷射气水洗涤法两种。,,,0.0.0.0 91461,217, (一)注射液的配制
1．原辅料的质量要求与投料计算供注射用的原料药，必须符合《中国药典》2010年版所规定的各项检查与含量限度。注射用原辅料，生产前还需作小样试制，检验合格后方能使用。有时甚至同一药厂的原料，由于批号不同，制成注射液的质量优劣就不同。所以小样试制是大生产前的必要步骤，否则将使生产造成重大损失。
2．配制用具的选择与处理大量生产用夹层配液锅，同时应装配轻便式搅拌器，夹层锅可以通蒸汽加热也可通冷水冷却。此外还可用不锈钢配液缸、搪瓷桶等容器。
(二)注射液的滤过
1．滤过机理及影响滤过的因素详见本章第五节。
2．滤器的种类与选择常用滤器有垂熔玻璃滤器、砂滤棒、板框压滤器、膜滤器等多种。由于名种滤器用途不完全相同，故须了解它们的性能，合理选用，才能达到理想的滤过效果。详见本章第五节。
3．滤过装置注射剂的滤过通常有高位静压滤过，减压滤过及加压滤过等方法，具体装置有以下几种：
(1)高位静压滤过装置：此种装置适用于生产量不大、缺乏加压或减压设备的情况，特别在有楼房时，药液在楼上配制，通过管道滤过到楼下进行灌封。此法压力稳定，质量好，但滤速稍慢。
(2)减压滤过装置：此法适应于各种滤器，设备要求简单，但压力不够稳定，操作不当，易使滤层松动，影响质量。一般可采用先经滤棒和垂熔玻璃滤球预滤，再经膜滤器精滤，此装置可以进行连续滤过，整个系统都处在密闭状态，药液不易污染。但进入系统中的空气必须经过滤过。
(3)加压滤过装置：加压滤过多用于药厂大量生产，压力稳定，滤速快、质量好、产量高。,,,0.0.0.0 91462,217,灌封包括灌注药液和封口两步，灌封应在同一室内进行。灌注后立即封口，以免污染。灌封室是灭菌制剂制备的关键地区，其环境要严格控制，达到尽可能高的洁净度，具体要求参看注射剂室的设计。
药液灌封要求做到剂量准确，药液不沾瓶，不受污染。注入容器的量要比标示量稍多，以抵偿在给药时由于瓶壁黏附和注射器及针头的吸留而造成的损失，保证用药剂量。易流动液体可增加少些，黏稠性液宜增加多点，注射剂增加装量表可在《中国药典》2010年版二部附录中查到。为使灌注容量准确，在每次灌注以前，必须用精确的小量筒校正注射器的吸取量，然后试灌若干支安瓿，合乎规定时再行灌注。
安瓿封口要严密不漏气，颈端圆整光滑，无尖头和小泡。封口方法分拉封和顶封两种。由于拉封封口严密，不会象顶封那样易出现毛细孔，故目前规定用拉封。粉末安瓿或具有广口的其他类型安瓿，都必须拉封，灌封操作分手工灌封和机械灌封。
(一)灌封
灌装可分为手工灌封和机械灌封，药厂多采用机械灌封，机械灌封主要由灌封机来完成。
(二)通气问题
某些不稳定产品，安瓿内要通入惰性气体以置换安瓿中的空气，常用的有氮气和二氧化碳，高纯度的氮可不经处理，纯度差的氮气可先通过缓冲瓶，然后经硫酸、碱性焦性没食子酸、1％的高锰酸钾溶液处理。(三)注射剂生产的联动化问题
注射剂生产从割瓶到灭菌、包装，经过多道工序，因此将这些工序联接起来，组成联动机，是当前注射剂生产中迫切需要解决的问题。我国现已制成洗、灌、封联动机和割、洗、灌、封联动机，使生产效率有很大提高，但灭菌包装还没有联动化。目前有些联动机，在洗涤、干燥灭菌、灌封各部分装上局部层流装置，可以用于生产无菌产品，有利于提高产品质量。,,,0.0.0.0 91463,217, (一)注射剂的灭菌
注射剂的常用灭菌法、操作原理、使用范围及操作要点将在本章第八节灭菌与无菌技术中讨论。 灭菌与保持药物稳定性是矛盾的两个方面，温度高灭菌时间长，容易把微生物杀死，但却不利于药物 的稳定。因此我们在选择灭菌方法时，必须注意这两个方面，根据具体品种的性质，选择不同的灭菌 方法和时间，必要时，可以采用几种灭菌方法联合使用。
(二)检漏
安瓿如果有毛细孔或微小的裂缝存在，则微生物或污物可以进入安瓿或者安瓿内药物泄漏出来，并损坏包装。当贮存时，温度的变化将导致安瓶内容物的膨胀和收缩，如果有孔隙存在，则安瓿内外 的物质交换就会增强。
检漏一般应用灭菌检漏两用灭菌器。灭菌完毕后，稍开锅门，从进水管，放进冷水淋洗安瓿使温 度降低，然后关紧锅门并抽气，灭菌器内压力逐渐降低．如有漏气安瓿，则安瓿内空气也被抽出。,,,0.0.0.0 91464,217,包装对保证注射剂在贮存期的质量，具有重要作用，应该认真作好。在包装前先要印字，印上注 射剂的名称、规格及批号。印字可用手工或印字机。手工印字，可用刻好字的蜡纸反放在涂有油墨的 橡胶板或其他适宜的材料上，将安瓿在蜡纸上轻轻滚过即可。用印字机可使印字速度大大提高，而且 质量较好。目前不少生产单位已制成了印字、装盒、贴签及包装等联成一体的印包装联动机，大大提 高了安瓿的印包效率。,,,0.0.0.0 91465,217,(一)可见异物(澄明度)检查
我国对可见异物检查的要求为，取供试品，在黑色背景、20W照明荧光灯光源下，用目检视，应符合关于澄明度检查判断标准的规定。国内生产的BY－1型澄明度检测仪可以用于可见异物检查，并可调节照度，使用方便。
我国药典对可见异物检查的方法有灯检法和光散射法。
(二)热原检查
热原检查目前各国药典法定的方法仍以家兔法为主。
(三)无菌检查
任何注射剂在灭菌操作完成后，必须抽出一定数量的样品进行无菌试验，以检查制品的灭菌质量。通过无菌操作制备的成品更应注意无菌检查的结果。。
(四)不溶性微粒
微粒引入人体可能造成很大危害，澄明度检查只能检查大于50μm的微粒和异物，但是不可见的微粒和异物也能造成严重的后果，所以中国药典2010年版二部附录ⅨC对溶液型静脉用注射剂中的不溶微粒的大小和数量进行检查。
其检查方法有光阻法和显微镜计数法，为了保证检查的准确性，所用的溶剂使用前须经不大于1．0μm的微孔滤膜滤过。
(五)装量
装量标示装量在50ml以下者，小心开启注意避免损失，将内容物分别用相应体积的干燥注射器及注射针头抽尽，然后注入经标化的量具内，在室温检视。
(六)装量差异
除另有规定外，注射用无菌粉末需检查装量差异。取供试品5瓶(支)，除去标签、铝盖。容器外壁用乙醇擦净，干燥，开启时避免玻璃屑等异物落入容器中，分别迅速精密称定，倾出内容物，容器用水或乙醇洗净，在适宜条件下干燥后，再分别称定每一容器的重量，求出每瓶(支)的装量与平均装量。
(七)降压物质检查
有些注射剂品种如生物制品要求检查降压物质，以猫为实验动物。可参照《中国药典》2010年版二部附录ⅪG规定的方法进行。
(八)渗透压摩尔浓度
其他注射剂的鉴别、含量测定、pH值的测定、毒性试验、刺激性试验等按具体品种要求进行检查。,,,0.0.0.0 91466,217,灭菌法是指用适当的物理或化学手段将物品中活的微生物杀灭或除去，从而使物品残存活微生物的概率下降至预期的无菌保障水平的方法。微生物包括细菌、真菌、病毒等，微生物的种类不同、灭菌方法不同，灭菌效果也不同。,,,0.0.0.0 91467,217,(一)湿热灭菌法
湿热灭菌法是在饱和蒸汽或沸水或流通蒸汽中进行灭菌的方法，由于蒸汽潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，所以灭菌效率比干热灭菌法高。
(二)千热灭菌法
加热可以破坏蛋白质与核酸中的氢键，导致蛋白质变性或凝固，核酸破坏，酶失去活性，使微生物死亡。干热灭菌法是利用火焰或干热空气进行灭菌的方法。
(三)射线灭菌法
1．辐射灭菌法是以放射性同位素(60co)放射的γ射线杀菌的方法。
2．紫外线灭菌法是指用紫外线照射杀灭微生物的方法。
3．微波灭菌法用微波照射而产生的热杀灭微生物的方法。
(四)滤过除菌法
本法是利用细菌不能通过致密具孔滤材的原理而除去微生物的方法，是一种机械除菌的方法。主要适用于对热不稳定的药物溶液、气体、水等的除菌。,,,0.0.0.0 91468,217,
(一)D值与2值
1．D值微生物的耐热参数，系指一定温度下，将微生物杀灭90％(即使之下降一个对数单位)所需的时间，以分钟表示。
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,,,0.0.0.0
91469,217, 化学灭菌法是用化学药品直接作用于微生物而将其杀死的方法。化学杀菌剂不能杀死芽孢，仅对繁殖体有效。化学杀菌剂的效果依赖于微生物种类及数目，物体表面的光滑度或多孔性以及杀菌剂的性质。化学杀菌的目的在于减少微生物的数目，以控制无菌状况至一定水平。
1．气体灭菌法主要是利用环氧乙烷等化学物质的气体进行杀菌的方法。
2．药液法利用药液杀灭微生物的方法。,,,0.0.0.0 91470,217, 1．无菌操作室的灭菌为防止制品在操作过程中受到污染，常用空气灭菌法对无菌操作室施行灭菌、如甲醛溶液加热熏蒸法，丙二醇或过氧乙酸熏蒸法，紫外线空气灭菌法等。
2．无菌操作操作人员进入操作室之前要洗澡，并换上已灭菌的工作服和清洁的鞋子和帽子，以免造成污染机会。安瓿要150～180℃，2～3小时干热灭菌。橡皮塞要以121 ℃，1小时热压灭菌、有关器具都要经过灭菌。用无菌操作法制备的注射剂，大多需加入抑茵剂。小量无菌制剂的制备，普遍采用层流洁净工作台进行无菌操作，使用方便，效果可靠，为无菌操作刨造了良好的条件。,,,0.0.0.0 91471,217, 菌检查法系指检查药品与辅料是否无菌的一种方法。经灭菌或无菌操作法处理后的制剂必须经过无菌检查法检验证实已无微生物生存后方能使用。《中国药典》2010年版规定的无菌检查法有“直接接种法”和“薄膜过滤法”。其具体操作方法详见《中国药典》2010年版二部附录ⅪH规定。无菌检查的全部过程应严格遵守无菌操作，防止微生物的污染，因此多在层流洁净工作台中进行。,,,0.0.0.0 91472,217, 输液(infusion solution)是指由静脉滴注输入体内的大剂量注射液。
输液可分为电解质输液、营养输液和胶体输液等。其质量要求有：①除无菌外，还必须无热原；②pH值尽量与血浆等渗，若因稳定性等原因，可允许在4～9范围内；③渗透压应为等渗或偏高渗，不能用低渗溶液输入静脉内；④不得添加抑菌剂；⑤可见异物(澄明度)符合要求。,,,0.0.0.0 91473,217, (一)输液车间的要求
根据《药品生产质量管理规范》规定，输液生产必须在符合GMP要求的车间内进行生产。一般输液生产线分为：一般洗涤、配液灌封、室内净度为l0 000级，室内正压>4．9Pa(0．5mmH20)，而洗瓶机、传送机、灌装机、盖膜、盖胶塞等关键部分，采用局部层流净化。洁度要求l0 000级或l00级。这就为提高输液质量提供了保证。
(二)输液瓶的质量要求和清洁处理
其质量要求如下：①富于弹性及柔软性；②针头刺人和拔出后应立即闭合，能耐受多次穿刺而无碎屑脱落；③具耐溶性，不致增加药液中的杂质；④可耐受高温灭菌；⑤有高度化学稳定性；⑥对药液中药物或附加剂的吸附作用应达最低限度；⑦无毒性，无溶血作用。
(三)输液的配制
注射用水一般用前述流程制备，配液必须用新鲜注射用水，要注意控制注射用水的质量，特别是热原、pH与铝盐，原料应选用优质注射用原料。输液配制，通常加入0．Ol％～0．5％的针用活性炭，具体用量，视品种而异，活性炭有吸附热原、杂质和色素的作用，并可作助滤剂。根据经验，活性炭分次吸附较一次吸附好。
(四)输液的滤过
输液滤过方法、滤过装置与安瓿剂基本相同，滤过多采用加压滤过法，效果较好。
(五)输液的灌封
输液灌封由药液灌注、加膜、盖橡胶塞和轧铝盖四步组成。
(六)输液的灭菌
根据输液的质量要求及输液容器大且厚的特点，输液灭菌开始应逐渐升温，一般预热20～30分钟，如果骤然升温，能引起输液瓶爆炸，待达到灭菌温度维持一定时间，然后停止升温，待锅内压力下降到零，放出锅内蒸汽，使锅内压力与大气相等后，才缓慢(约15分钟)打开灭菌锅门，绝对不能带压操作。
(七)输液的质量检查
1．可见异物(澄明度)
2．不溶性微粒检查
3．热原、无菌检查
4．酸碱度及含量测定
(八)输液的包装
检验合格的产品，贴上印有品名、规格、批号的标签，以免发生差错。装箱时注意装严装紧，便于运输。,,,0.0.0.0 91474,217,当前输液生产中主要存在三个问题，即细菌污染、热原反应和澄明度与微粒问题。
(一)细菌污染
有些输液染菌后出现霉团、云雾状、浑浊、产气等现象，也有些即使含菌数很多，但外观上没有任何变化。如果使用这种输液，将会造成严重后果，能引起脓毒症、败血病、内毒素中毒甚至死亡。输液染菌的原因，主要是由于生产过程中严重污染、灭菌不彻底、瓶塞不严松动、漏气等造成。输液制备过程要特别注意防止污染，因为有些芽孢菌需经1200C，30～40分钟，而某些放线菌要经过140℃，15～20分钟才能杀死。
(二)热原反应
输液的热原反应，临床上时有发生，关于热原污染的途径及防止办法。但使用过程中的污染必须引起注意，据有人统计，在25例热原反应中有84％属于输液器和输液管道引起。因此，一方面要加强生产过程的控制，同时更应重视使用过程中的污染。国内现已规定使用一次性全套输液器，包括插管、导管、调速、加药装置、末端滤过、排除气泡及针头等，并在输液器出厂前进行了灭菌，为使用过程中解决热原创造了有利的条件。
(三)可见异物(澄明度)与微粒的问题
1．异物与微粒的危害近年来，注射液特别是输液中异物与微粒污染所造成的危害，已引起人们普遍的关注。较大的微粒，可造成局部循环障碍，引起血管栓塞；微粒过多，造成局部堵塞和供血不足，组织缺氧而产生水肿和静脉炎等。
2．微粒产生的原因及解决办法微粒产生的原因是多方面的，主要有：
(1)空气洁净度不够。
(2)工艺操作中的问题。
(3)胶塞与输液容器质量不好，在贮存期间污染药液。
(4)原辅料质量的影响。,,,0.0.0.0 91475,217,由于某种原因，患者一切所需营养完全由非胃肠途径输入体内，这种疗法称为胃肠外的全营养液，它对于某些疾病的治疗，有着重要的意义，特别对于不能口服的危重病人，起到挽救生命的作用。糖、脂肪、蛋白质是人的三大营养成分，而营养输液就是根据这种需要考虑的，主要有糖的输液；静脉注射脂肪乳剂、复方氨基酸输液等。,,,0.0.0.0 91476,217,注射用无菌粉末简称粉针。凡是在水溶液中不稳定的药物，他们不能制成水溶性注射剂更不能在溶液中加热灭菌，如青霉素G、一些医用酶制剂及血浆等生物制剂，均需制成注射用无菌粉末。注射用无菌粉末的生产必须在无菌室内进行，特别是一些关键工序，更应严格要求，可采用层流洁净装置，保证无菌无尘。注射用无菌粉末的质量要求与注射用水溶液基本一致，其质量检查，都应符合《中国药典》2010版关于注射用药物的各项规定及注射用无菌粉末的各项检查。注射用无菌粉末可分为两种，一种是将原料精制成无菌粉末，并在无菌条件下直接进行分装。另一种是将药物制成灭菌水溶液，进行无菌分装，然后进行冷冻干燥，在无菌条件下密封制成注射用粉末，也称冻干制品。 根据生产工艺条件和药物性质不同，将冷冻干燥法制得的粉末，称为注射用冷冻干燥制品，而用其他方法如无菌溶剂结晶法、喷雾干燥法制得的称为注射用无菌分装产品。冷冻干燥不仅在制剂工业生产上非常重要，而且在医学上也得到广泛应用。,,,0.0.0.0 91477,217,冷冻干燥是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。凡是对热敏感在水溶液中不稳定的药物，可采用此法制备。冷冻干燥的优点是：①不耐热药物可避免因高热而分解变质；②所得产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有的特性；③含水量低，一般在1％～3％范围内，同时干燥在真空中进行，故不易氧化，有利于产品长期贮存；④产品中的微粒物质比用其他方法生产者少，因为污染机会相对减少；⑤产品剂量准确，外观优良。冷冻干燥制品不足之处，例如溶剂不能随意选择，需特殊设备，成本较高。,,,0.0.0.0 91478,217,(一)注射用无菌粉末物理化学性质的测定 为了制订合理的生产工艺，首先对药物的物理化学性质进行研究，主要测定物料的热稳定性，临界相对湿度、粉末的晶型和粉末松密度(比容)。
(二)生产工艺
1．原材料准备
2．分装分装
3．灭菌和异物检查
4．印字包装
(三)无菌分装工艺中存在的问题
1．装量差异
2．可见异物(澄明度)问题
3．无菌度问题
4．贮存过程中的吸潮变质
,,,0.0.0.0 91479,217,制剂新产品不但是高科技产品，而且是需要多学科共同研究才能完成的，涉及到医学和药学的基础与专业各科。在设计注射剂的处方与工艺前，必须通过文献检索或者从共同研究的其他学科合作者处取得有关资料，包括原料药物的分子结构、相对分子质量、是否有结晶水、有无异构体、溶解度与溶解速度、化学稳定性、分析方法以及分解产物的分析方法等。另外还需要主药的动物药效学研究结果与毒理学研究结果或文献资料，吸收、分布与消除和生物利用度、体内动力学参数等资料。,,,0.0.0.0 91480,217,对于一般固体药物，首选的是水性溶液型注射剂。因溶液型注射剂易保证澄明度，分剂量准确，吸收快，技术上的难度也低于制成混悬型注射剂，且溶液型注射剂可通过各种途径给药。但若溶解度较低，在通常一次给药容量中所含药物达不到要求的剂量，并经药剂学中增加溶解度的技术措施后仍无法达到要求时，则可制成混悬型注射剂。若被研究的药物在体内的半衰期很短，需设计成缓释制剂，则也可制成混悬型注射剂，但只能肌内注射。如何防止此类注射剂在灭菌和存放过程中药物粒子逐渐长大仍存在一定的技术难度。
有的药物肌内注射刺激性很大可考虑静脉注射。,,,0.0.0.0 91481,217, 溶液型注射剂通常遇到的问题是要增加溶解度和提高稳定性，在解决这两个问题时，还要始终考虑安全性问题。
1．溶解度的测定与增加溶解度的方法药物在水中溶解度不能达到要求时，必须考虑如何增加溶解度。
2．稳定性考查与稳定化 注射液要灭菌，最常用的是高温法。药物以分子状态分散在溶剂体系中，这对于药物的稳定性非常不利，水解与氧化是经常需要解决的问题。,,,0.0.0.0 91482,217,1．注射剂的安全性注射剂的安全性，一方面指注射剂本身的毒性、过敏性、溶血性，另一方面指局部刺激性、疼痛性。
2．渗透压的调节根据前面的讨论，设计注射剂处方时，对于低渗的溶液必须进行调节，常用渗透压调整的方法有： (1)冰点降低数据法；(2)氯化钠等渗当量；(3)等渗溶液与等张溶液。
3．注射剂的无痛化有些注射剂，为了解决其在医疗上的需要和药物稳定性，而不能兼顾最合适的酸碱度和渗透压。同时有些药物本身就具有刺激性。在这些情况下，对于肌内或皮下注射的药物，可酌加局部止痛剂。常用止痛剂有利多卡因或0．5％三氯叔丁醇等。,,,0.0.0.0 91483,217,滴眼剂(eye—drop)由药物与适宜辅料制成的供滴入眼内的无菌液体制剂。以水溶液为主，包括少数水性混悬液，也有将药物做成片剂等固态形式，临用时配成水溶液。眼用液体药剂按用法可分为滴眼剂及洗眼剂。工业生产只有滴眼剂。少数洗眼剂如生理氯化钠溶液，2％硼酸溶液由医院药剂科配制，供临床眼部冲洗用，不发给病人自用。滴眼剂起眼部的杀菌、消炎、散瞳、麻醉等作用。有的在眼球内部，有的在眼球外部发挥作用。
滴眼剂虽然是外用剂型，但质量要求类似注射剂，对pH值、渗透压、无菌、澄明度等都有一定的要求。,,,0.0.0.0 91484,217,眼用药物在眼内的吸收与其疗效相关。
(一)吸收途径
药物溶液滴入结膜囊内主要经过角膜和结合膜两条途径吸收。
(二)影响吸收的因素
(1)药物从眼睑缝隙的损失
(2)药物经外周血管消除
(3)pH与pKa
(4)刺激性
(5)表面张力
(6)黏度,,,0.0.0.0 91485,217, 滴眼剂一般有下列三种生产工艺：
1．药物性质稳定者
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2．主药不耐热的品种，全部无菌操作法制备。
3．对用于眼部手术或眼外伤的制剂，必须制成单剂量包装制剂。如用安瓿，按注射剂生产工艺进行，保证完全无菌。洗眼液按输液生产工艺制备，用输液瓶包装。,,,0.0.0.0 91486,217,拟定滴眼剂处方要考虑到药物的溶解度、稳定性、刺激性、无菌度等问题，这些问题可从下列几个方面得到解决。
(一)pH值的调整：确定眼用溶液的pH值，主要从刺激性、溶解度和稳定性着手。
(二)渗透压的调整：眼球对渗透压有一定的耐受范围，渗透压的调整不必很精密，低渗溶液最好调至等渗，因治疗有时需要用高渗溶液，眼泪能使滴眼剂浓度下降，所以刺激感觉是短暂的。眼泪的冰点降低值与血液一样。
(三)无菌度的保持
(四)黏度的调整 适当增加滴眼剂的黏度，可以使滴眼剂的刺激性减低，药物在眼内停留时间延长，这二方面都能提高疗效。
(五)稳定剂、增溶剂、助溶剂等的添加
(六)刺激性实验：按“新药临床前研究指导原则”进行，新的滴眼剂必须进行这项实验。,,,0.0.0.0 91487,217,滴眼剂的包装形式很多，应按具体条件选用。药房内配制的洗眼剂，按输液包装处理就可合格。滴眼剂的包装，应以眼外伤的有无为前提，有眼外伤的要严格无菌，不用多剂量包装，包装容量要小，用过一次就废弃。在包装材料上，也要根据具体情况来选择，目前用于滴眼剂包装的材料有玻璃、橡胶和塑料。中性玻璃对药液的影响小，是最好的包装材料，配有滴管的小瓶，可使滴眼剂保存时间较长。塑料瓶包装价廉、不碎、轻便，但是塑料瓶会吸收或吸附某些药物如抑菌剂，使其浓度降低，不能抑菌，也可能会吸收或吸附某些主药，使含量降低，对于高浓度的药物影响不大。塑料瓶有一定的透气性，不适宜盛装对氧敏感的药物溶液。,,,0.0.0.0 91488,217,
液体制剂系指药物分散在适宜的分散介质中制成的液体形态的制剂。液体制剂可供内服或外用。液体制剂通常是将药物(包括固体、液体和气体药物)，以不同的分散方法和不同的分散程度分散在适宜的分散介质中制成的液体分散体系、液体制剂的理化性质、稳定性、药效甚至毒性等均与药物粒子分散度的大小有密切关系。,,,0.0.0.0 91489,217,"(一)液体制剂的特点
在液体制剂中,药物以分子或微粒状态分散在介质中，分散度大，吸收快，能较迅速发挥药效；给药途径广泛，可以内服，服用方便，易于分剂量，特别适用于婴幼儿和老年患者；也可以外用，如用于皮肤、黏膜和人体腔道等；能减少某些药物的刺激性，有些固体药物口服后由于局部浓度过高而引起胃肠道刺激作用。制成液体制剂通过调整制剂浓度而减少刺激性；某些固体药物制成液体制剂后，有利于提高药物的生物利用度。但液体制剂药物分散度大，又受分散介质的影响，易引起药物的化学降解，使药效降低甚至失效；液体制剂体积较大，携带、运输、贮存都不方便；水性液体制剂容易霉变，需加人防腐剂；非均匀性液体制剂，药物的分散度大，分散粒子具有很大的比表面积，易产生一系列的物理稳定性问题。
(二)液体制剂的质量要求
均匀相液体制剂应是澄明溶液；非均匀相液体制剂药物粒子应分散均匀，液体制剂浓度应准确；口服的液体制剂应外观良好，口感适宜；外用的液体制剂应无刺激性；液体制剂应有一定的防腐能力，保存和使用过程不应发生霉变。
制剂一般不再检查原料药项下的有关杂质，但由于阿司匹林在制剂的制备过程中易水解生成水杨酸，所以《中国药典》规定，阿司匹林片和阿司匹林肠溶片也采用与原料药相同的方法控制游离水杨酸，其限量分别为0．3％和1．5％。
(二)溶出度和释放度的测定
《中国药典》收载的阿司匹林片、肠溶片分别有3种规格(50mg、0．3g和0．5g)和5种规格(25mg、40mg、50mg、100mg和300mg)，其溶出度和释放度的测定方法略有不同，0．5g规格的阿司匹林片和100mg规格的阿司匹林肠溶片的操作如下：
1．紫外光谱法布洛芬分子结构中具有取代苯环和羧基，其紫外吸收光谱具有一定的特征性，可用于鉴别。方法：取供试品，加0．4％氢氧化钠溶液制成每lml中含0．25mg的溶液，在265nm与273nm的波长处有最大吸收，在245nm与271 nm的波长处有最小吸收，在259nm的波长处有一肩峰。
2．红外光谱法布洛芬分子中具有羧基和对位取代的苯环，其红外光谱中将出现相应的特征吸收峰。《中国药典》采用红外光谱法鉴别本品。规定本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱一致。
(二)杂质检查
1．一般杂质检查布洛芬中的一般杂质检查项目包括：“氯化物”、“干燥失重”、“炽灼残渣”及“重金属”。
2．有关物质检查采用薄层色谱法，以自身稀释对照法检查。使用硅胶G薄层板，以正己烷一醋酸乙酯一冰醋酸(15：5：1)为展开剂，1％高锰酸钾的稀硫酸溶液为显色剂，于120℃加热20分钟后在紫外光(365nm)灯下检视，限度为1．0％。
(三)含量测定
利用布洛芬游离羧基的酸性，以酸碱滴定法测定含量。,,,0.0.0.0 91440,217,(一)溶出度与释放度的测定
(二)含量测定
由于布洛芬制剂辅料对酸碱滴定结果有影响，所以《中国药典》采用HPLC法测定布洛芬片和布洛芬缓释胶囊的含量。,,,0.0.0.0 91441,217,
1．酸度本项目主要检查制备工艺中未反应完的盐酸。使用水作溶剂，药物不溶解，不干扰检查。采用酸碱滴定法检查酸度。方法如下：
取本品2．0g，加新沸过的冷水l00ml，置水浴上加热5分钟，时时振摇，放冷，滤过；取滤液50ml，加酚酞指示液数滴，用氢氧化钠滴定液(0．1 mol／L)滴定，消耗氢氧化钠滴定液(0．1mol／L)不得过0．25ml。
2．有关物质采用高效液相色谱法，用自身稀释对照法检查。方法如下：
取本品适量，加流动相溶解并定量稀释制成每l ml中含60μg的溶液，作为供试品溶液；精密量取lml，置l00ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，量取供试品溶液与对照溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的5倍，供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0．5倍(0．5％)各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍(2．0％)。,,,0.0.0.0 91443,217,丙磺舒具有羧基结构，可采用酸碱滴定法，以氢氧化钠为滴定剂测定含量。但本品结构中存在磺酰胺基，在用氢氧化钠滴定过程中可发生水解，故《中国药典》采用HPLC法测定含量。方法如下：
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0．05mol／L磷酸二氢钠(加1％冰醋酸，用磷酸调节pH值至3．0)一乙腈(50：50)为流动相；检测波长为245nm。理论板数按丙磺舒峰计算不低于3000。
测定法取本品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每lml中含60μg的溶液，精密量取20μl，注人液相色谱仪，记录色谱图；另取丙磺舒对照品，同时测定。按外标法以峰面积计算，即得。,,,0.0.0.0 91444,217,注射剂(injection)系指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。
(一)注射剂的分类
按分散系统，注射剂可分为四种类型：
1．溶液型注射剂)。
2．乳剂型注射剂。
3．混悬型注射剂。
4．注射用无菌粉末。
(二)注射剂的特点
优点：
1．药效迅速、剂量准确、作用可靠
2．适用于不宜口服的药物
3．适用于不能口服给药的病人
4．可以产生局部作用
5．可以产生定向作用
缺点：
1．使用不
3．安全性不及口服制剂
4．制造过程复杂
,,,0.0.0.0 91445,217, (一)注射剂的给药途径
根据医疗上的需要，注射剂的给药途径主要有静脉注射、脊椎腔注射、肌内注射、皮下注射和皮内注射等五种。
(二)注射剂的质量要求
由于注射剂直接注入人体内部，所以必须确保注射剂质量，以确保用药安全，注射剂的质量要求有：
1．无菌
2．无热原
3．可见异物(澄明度)
4．安全性
5．渗透压
6．PH
7．稳定性
8．降压物质
9．澄清度
10．不溶性微粒,,,0.0.0.0 91446,217,(一)制药用水，纯化水、注射用水和灭菌注射用水
《中国药典》2010年版所收载的制药用水分为饮用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水。制药用水的原水通常为饮用水(天然水经净化处理所得的水)。
(二)注射用水的质量要求
注射用水的质量要求在《中国药典》2010年版中有严格规定。除一般蒸馏水的检查项目如pH值、氨、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定外，还必须通过细菌内毒素(热原)检查和无菌检查。
(三)原水处理
原水的预处理是指采用适当的方法最大限度地除去天然水中不溶性杂质、可溶性盐类、微生物及热原等，以确保注射用水的质量。原水处理方法主要有离子交换法与电渗析法及反渗透法等，离子交换法制得的离子交换水主要供蒸馏法制备注射用水使用，也可用于洗瓶，但不得用来配制注射液，因其除热原还不彻底，有时带有乳光。
(四)蒸馏法制备注射用水
本法是制备注射用水最有效的方法。,,,0.0.0.0 91447,217, 注射用油应无异臭，无酸败味。《中国药典》2010年版二部关于注射用大豆油的具体规定为：碘值为l26～140；皂化值为188～195；酸值不大于0．1；过氧化物、不皂化物、碱性杂质、重金属、砷盐、脂肪酸组成和微生物限度等应符合要求。另外，还用芝麻油、茶油等。
酸值、碘值、皂化值是评定注射用油的重要指标。酸值说明油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量差，也可以看出酸败的程度。碘值说明油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化，不适合注射用。皂化值表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量多少，可看出油的种类和纯度。考虑到油脂氧化过程中，有生成过氧化物的可能性，故对注射用油中的过氧化物要加以控制。植物油是由各种脂肪酸的甘油酯所组成。在贮存时与空气、光线接触，时间较长往往发生的化学变化，产生特异的刺激性臭味、称为酸败。酸败的油脂产生低分子分解产物如醛类、酮类和低级脂肪酸。这样的油，就不可能符合注射用油的标准。注射用油应贮于避光密闭洁净容器中，避免日光、空气接触，还可考虑加入抗氧剂等。,,,0.0.0.0 91448,217, 对于不溶或难溶于水或在水溶液中不稳定的药物，常根据药物性质选用其他溶剂或复合溶剂。以增加药物溶解度、防止水解及增加稳定性。
1．乙醇适用于在水中溶解度小或不稳定，而在稀醇中稳定的药物。本品与水、甘油等可任意混合。毒性：对小白鼠的LD50静脉注射为1．973g／kg，皮下注射为8．285g／kg。
2．甘油本品的黏度和刺激性均较大，不宜单独使用。与水或醇可任意混合。利用它对许多药物具有较大溶解性的特点，常与乙醇、丙二醇、水等混合应用。
3．丙二醇即1，2-丙二醇，本品与水、乙醇、甘油相混溶，丙二醇的溶解范围较广，有一定的刺激性。能溶解多种挥发油。在注射剂中，本品在一般情况下稳定，但高温下(250。C以上)可被氧化，丙二醇已广泛用作注射用溶剂，其特点是溶解范围较广。可供肌肉、静脉等给药。采用丙二醇为溶剂的有地西泮注射液。毒性：小鼠腹腔注射的LD50为9．7g／kg，皮下注射LD50为18．5g／kg，静脉注射LD50为5～8g／kg。常与水制成复合溶剂使用，常用浓度为l％～30％。
4．聚乙二醇(Polyethylene glycols，PEG)聚乙二醇分子式可用HO(CH2CH20)ｎH表示，PEG300～400．可用作注射用溶剂，PEG400，相对密度1．125，黏度0．73cPa•s，无色略有微臭液体，能与水、乙醇相混合，化学性稳定，常作注射用溶剂。如塞替派注射液。毒性：PEG400小白鼠腹腔注射LD50为4．2g/kg。大白鼠皮下注射PEG400，lOmL／kg，未见持久的损害，结果与丙二醇相似。常用浓度为1％～50％。
5．苯甲酸苄酯本品不溶于水和甘油，能与乙醇(95％)，脂肪油相混溶。为水不溶性溶剂。—些药物不溶于油而能溶于苯甲酸苄酯中，借此达到与油相混溶的目的。如二巯基丙醇油注射液，苯甲酸苄酯不仅作为助溶剂，而且能够增加二巯基丙醇的稳定性。
6．二甲基乙酰胺(dimethylacetamide，DMA)本品为澄明的中性液体，能与水、乙醇任意混合，极易溶于有机溶剂和矿物油中。毒性：对小白鼠腹腔注射LD50的为3．266g／kg，但连续使用时，应注意其慢性毒性。,,,0.0.0.0 91449,217,
含有热原的输液注入人体，大约半小时以后，就使人体产生发冷、寒战、体温升高、出汗、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至40％，严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险。热原反应的温度变化曲线，因热原种类不同而有差异。一般先经过一个短的潜伏期后，温度略微上升，然后又略微下降，接着又很快上升，并出现一个高峰，根据这种现象而导致一个假设：即细菌性热原本身不引起发热反应。但热原使多形核白细胞及其他细胞释放一种内源性热原(endogenous pyrogen)，虽然有人提出内源性热原可能是蛋白质或脂蛋白(1ipoprotein)组成，但其确切组成尚未肯定，它作用于下丘脑体温调节中枢，可能引起5一羟色胺的释放而导致发热，热原的致热量因菌种而异，由于注射途径不同，引起发热反应的程度也有差异。
热原是微生物产生的一种内毒素，它存在于细菌的细胞膜和固体膜之间。内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖(1ipopolysaccharide)是内毒素的主要成分，具有特别强的热原活性，因而大致可以认为内毒素=热原=脂多糖。脂多糖的化学组成因菌种不同而异。热原的分子量一般为l×106左右。,,,0.0.0.0 91451,217, 1．耐热性一般说来，热原在60％加热1小时不受影响，I00℃也不会发生热解，在180℃3～4小时，250℃30～45分钟或650 ℃ 1分钟可使热原彻底破坏。虽然已经发现某些热原具有热不稳定性，但在通常注射剂灭菌的条件下，往往不足以破坏热原，这点必须引起注意。
2．滤过性热原体积小，约在1～5μm之间，故一般滤器均可通过，即使微孔滤膜，也不能截留；但活性炭可以吸附热原。
3．水溶性热原能溶于水。
4．不挥发性热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水蒸气雾滴带入蒸馏水，故应设法防止。
5．其他热原能被强酸、强碱所破坏，也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所破坏，超声波也能破坏热原。,,,0.0.0.0 91452,217,1．从注射用水中带入这是注射剂出现热原的主要原因。蒸馏器结构不合理，操作不当，注射用水贮藏时间过长都会污染热原。故应使用新鲜注射用水，最好随蒸随用。
2．从原辅料中带入容易滋长微生物的药物，如葡萄糖因贮存年久包装损坏常致污染热原。用生物方法制造的药品如右旋糖酐、水解蛋白或抗生素等常因热原未除尽而引起发热反应。
3．从容器、用具、管道和设备等带入 因此在生产中对这些容器用具等物要认真处理洗涤干净，合格后方能使用。
4．制备过程中的污染制备过程中，由于室内卫生条件差，操作时间长，装置不密闭，均增加污染细菌的机会，而可能产生热原。
5．从输液器带入有时输液本身不含热原，但仍发现热原反应，这往往是由于输液器具如输液吊瓶污染所致。,,,0.0.0.0 91453,217,1．高温法
2．酸碱法
3．吸附法
4．超滤法
5．离子交换法
6．凝胶滤过法
7．反渗透法,,,0.0.0.0 91454,217,1．溶解度药物的溶解度(solubility)系指在一定温度(气体在一定压力)下，在一定量溶剂中溶解药物的最大量。《中国典药》2010年版关于溶解度有：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶等提法。这些概念仅表示药物大致溶解性能，至于准确的溶解度，一般以一份溶质(19或lml)溶于若干毫升溶剂中表示。
2．影响溶解度的因素药物溶解度受许多因素的影响。
(1)药物的极性；(2)溶剂；(3)温度； (4)药物的晶型；(5)粒子大小；(6)加入第三种物质。,,,0.0.0.0 91455,217,1．制成可溶性盐难溶性弱酸和弱碱性药物，可制成盐而增加其溶解度。将含碱性基团的药物如生物碱，加酸制成盐类，以增加在水中溶解度。将酸性药物加碱制成盐增加水中溶解度。如乙酰水杨酸制成钙盐在水中溶解度增大，且比钠盐稳定。
2．引入亲水基因难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的溶解度。如维生素K3不溶于水，分子中引入-S03HNa则成为维生素K，亚硫酸氢钠，可制成注射剂。
3．加入助溶剂难溶性药物加入助溶剂可因形成络合物、复合物等而增加溶解度。碘加碘化钾可形成络合物Kl3，而增加碘在水中的溶解度。咖啡因在水中的溶解度为1：50，用苯甲酸钠助溶形成分子复合物苯甲酸钠咖啡因，水中溶解度增大。助溶剂可分为两大类；一类是有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠、水杨酸钠等；另一类是酰胺化合物，如乌拉坦、尿素、烟酰胺等。有关研究表明，部分难溶性药物溶解度的增加与助溶剂的用量呈直线关系。有些药物这种规律不明显。使用助溶剂应注意：助溶剂用量较大时，应选择无生理活性的物质，助溶剂的用量应通过实验来确定。
4．使用混合溶剂混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水分子能形成氢键结合并能增加它们的介电常数、能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂。
5．加入增溶剂在水中加入表面活性剂，可增加难溶性药物溶解度，这种现象称为增溶(solubili． zation)，加入的表面活性剂称为增溶剂，药剂学中常用添加增溶剂的方法增加难溶性药物的溶解度。许多药物如挥发油、脂溶性维生素、甾体激素类、生物碱、抗生素类等均可用此法增溶。,,,0.0.0.0 91456,217, 溶解速度是指单位时间内溶解药物的量。一般用单位时间内溶液浓度增加量表示。有些药物虽然 有较大的溶解度，但要达到溶解平衡的时间却很长。所以研究药物的溶解速度对加快制剂的调制速度， 提高机体对药物的吸收和药效有密切关系。,,,0.0.0.0 91457,217, 滤过系指使固液混合物通过多孔性介质，使固体沉积或截留在多孔性介质上，而使液体通过，从而达到固一液分离的操作。通常，多孔性介质称滤过介质或滤材，截留于滤过介质上的固体称为滤饼，通过滤过介质的液体称为滤液。滤过的目的视需要而定，若有效成分可溶于溶剂形成溶液，则滤除溶液中不溶性固体杂质，获取含有可溶性成分的澄清液体，如注射剂、某些浸出制剂的滤过等；若有效成分为固体的沉淀物或结晶，则滤过后取其被截留的固体，如重结晶等。,,,0.0.0.0 91458,217,1．滤过机理根据固体粒子在滤材中被截留的方式不同，将滤过过程分类为介质滤过和滤饼滤过。
(1)介质滤过：系指药液通过滤过介质时固体粒子被滤过介质截留而达到固液分离的操作。
(2)滤饼滤过：固体粒子聚集在滤过介质表面之上，滤过的拦截作用主要由所沉积的滤饼起作用，这种滤过叫滤饼滤过。
2．滤过的影响因素
①操作压力越大则滤速越快，因此常采用加压或减压滤过法，但压力过大时或滤过时间过长，小微粒有可能漏下；②滤液的黏度越大，则过滤速度越慢，由于液体的黏度随温度的升高而降低，为此常采用趁热滤过；③滤材中毛细管半径对滤过的影响很大，毛细管越细，阻力越大，不易滤过，特别是软而易变形的滤渣层容易堵塞滤材的毛细孔，常用活性炭打底，增加孔径，减少阻力；④滤速与滤层厚度成反比，故沉积滤饼的量越多，则阻力越大，滤速越慢，常采用预滤过，以减少滤渣厚度。,,,0.0.0.0 91459,217,凡能使悬浮液中的液体通过又将其中固体颗粒截留以达到固液分离目的的多孔物质都可作滤过介质，它是各种滤器的关键组成部分，因此滤过介质的选用直接影响滤器的生产能力及滤过效果。粗滤时常用的滤过介质有滤纸、棉、绸布、尼龙布、涤纶布等。精滤时常用的滤过介质有垂熔玻璃、砂滤棒、石棉板、微孔滤膜等。,,,0.0.0.0 91460,217, (一)注射剂容器的种类和式样
注射剂的容器是由硬质中性玻璃制成的安瓿或其他式样的容器。由于塑料工业的发展，注射剂的包装也有采用塑料容器的。为了减少污染，可使用塑料的一次性的注射器。
安瓿的式样目前采用有颈安瓶与粉末安瓿两种，其容积通常为1、2、5、10、20ml几种规格，此外还有曲颈安瓿。
目前国内使用易折安瓿，即在安瓿上有一环或刻痕，用时不用挫刀就很易折断，损坏率低，使用方便。此种安瓿又称刻痕色点曲颈易折安须。
(二)安瓿的质量要求与注射剂稳定性的关系
安瓿用来灌装各种性质不同的注射剂，不仅在制造过程中需经高温灭菌，并且要在各种不同的环境下长期贮藏。因此，药液与玻璃表面在长期接触过程中能互相影响，往往使注射剂发生变质的现象。如pH值改变、沉淀、变色等。
(三)安瓿的检查
为了保证注射剂质量，安瓿要经过一系列检查。一般必须通过物理和化学检查。物理检查：主要检查安瓿外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性等，具体要求及检查方法，可参照中华人民共和国国家标准(安瓿)。化学检查：玻璃容器的耐酸性、耐碱性检查和中性检查，可按有关规定的方法进行。装药试验：必要时特别当安瓿材料变更时，理化性能检查虽合格，尚需作装药试验，证明无影响方能应用。
(四)安瓿的切割与圆口
以前生产多使用双联安瓿，需先经切割，使安瓿颈有一定的长度，便于灌药与包装。
(五)安瓿的洗涤
一般质量好的安瓿可直接洗涤，但质量差的安瓿需要先灌瓶蒸煮，进行热处理。一般使用离子交换水，质量较差的安瓿需用0．1％的盐酸或5％醋酸水溶液，灌满后，以l00℃30分钟热处理。安瓿的洗涤方法有甩水洗涤法和加压喷射气水洗涤法两种。,,,0.0.0.0 91461,217, (一)注射液的配制
1．原辅料的质量要求与投料计算供注射用的原料药，必须符合《中国药典》2010年版所规定的各项检查与含量限度。注射用原辅料，生产前还需作小样试制，检验合格后方能使用。有时甚至同一药厂的原料，由于批号不同，制成注射液的质量优劣就不同。所以小样试制是大生产前的必要步骤，否则将使生产造成重大损失。
2．配制用具的选择与处理大量生产用夹层配液锅，同时应装配轻便式搅拌器，夹层锅可以通蒸汽加热也可通冷水冷却。此外还可用不锈钢配液缸、搪瓷桶等容器。
(二)注射液的滤过
1．滤过机理及影响滤过的因素详见本章第五节。
2．滤器的种类与选择常用滤器有垂熔玻璃滤器、砂滤棒、板框压滤器、膜滤器等多种。由于名种滤器用途不完全相同，故须了解它们的性能，合理选用，才能达到理想的滤过效果。详见本章第五节。
3．滤过装置注射剂的滤过通常有高位静压滤过，减压滤过及加压滤过等方法，具体装置有以下几种：
(1)高位静压滤过装置：此种装置适用于生产量不大、缺乏加压或减压设备的情况，特别在有楼房时，药液在楼上配制，通过管道滤过到楼下进行灌封。此法压力稳定，质量好，但滤速稍慢。
(2)减压滤过装置：此法适应于各种滤器，设备要求简单，但压力不够稳定，操作不当，易使滤层松动，影响质量。一般可采用先经滤棒和垂熔玻璃滤球预滤，再经膜滤器精滤，此装置可以进行连续滤过，整个系统都处在密闭状态，药液不易污染。但进入系统中的空气必须经过滤过。
(3)加压滤过装置：加压滤过多用于药厂大量生产，压力稳定，滤速快、质量好、产量高。,,,0.0.0.0 91462,217,灌封包括灌注药液和封口两步，灌封应在同一室内进行。灌注后立即封口，以免污染。灌封室是灭菌制剂制备的关键地区，其环境要严格控制，达到尽可能高的洁净度，具体要求参看注射剂室的设计。
药液灌封要求做到剂量准确，药液不沾瓶，不受污染。注入容器的量要比标示量稍多，以抵偿在给药时由于瓶壁黏附和注射器及针头的吸留而造成的损失，保证用药剂量。易流动液体可增加少些，黏稠性液宜增加多点，注射剂增加装量表可在《中国药典》2010年版二部附录中查到。为使灌注容量准确，在每次灌注以前，必须用精确的小量筒校正注射器的吸取量，然后试灌若干支安瓿，合乎规定时再行灌注。
安瓿封口要严密不漏气，颈端圆整光滑，无尖头和小泡。封口方法分拉封和顶封两种。由于拉封封口严密，不会象顶封那样易出现毛细孔，故目前规定用拉封。粉末安瓿或具有广口的其他类型安瓿，都必须拉封，灌封操作分手工灌封和机械灌封。
(一)灌封
灌装可分为手工灌封和机械灌封，药厂多采用机械灌封，机械灌封主要由灌封机来完成。
(二)通气问题
某些不稳定产品，安瓿内要通入惰性气体以置换安瓿中的空气，常用的有氮气和二氧化碳，高纯度的氮可不经处理，纯度差的氮气可先通过缓冲瓶，然后经硫酸、碱性焦性没食子酸、1％的高锰酸钾溶液处理。(三)注射剂生产的联动化问题
注射剂生产从割瓶到灭菌、包装，经过多道工序，因此将这些工序联接起来，组成联动机，是当前注射剂生产中迫切需要解决的问题。我国现已制成洗、灌、封联动机和割、洗、灌、封联动机，使生产效率有很大提高，但灭菌包装还没有联动化。目前有些联动机，在洗涤、干燥灭菌、灌封各部分装上局部层流装置，可以用于生产无菌产品，有利于提高产品质量。,,,0.0.0.0 91463,217, (一)注射剂的灭菌
注射剂的常用灭菌法、操作原理、使用范围及操作要点将在本章第八节灭菌与无菌技术中讨论。 灭菌与保持药物稳定性是矛盾的两个方面，温度高灭菌时间长，容易把微生物杀死，但却不利于药物 的稳定。因此我们在选择灭菌方法时，必须注意这两个方面，根据具体品种的性质，选择不同的灭菌 方法和时间，必要时，可以采用几种灭菌方法联合使用。
(二)检漏
安瓿如果有毛细孔或微小的裂缝存在，则微生物或污物可以进入安瓿或者安瓿内药物泄漏出来，并损坏包装。当贮存时，温度的变化将导致安瓶内容物的膨胀和收缩，如果有孔隙存在，则安瓿内外 的物质交换就会增强。
检漏一般应用灭菌检漏两用灭菌器。灭菌完毕后，稍开锅门，从进水管，放进冷水淋洗安瓿使温 度降低，然后关紧锅门并抽气，灭菌器内压力逐渐降低．如有漏气安瓿，则安瓿内空气也被抽出。,,,0.0.0.0 91464,217,包装对保证注射剂在贮存期的质量，具有重要作用，应该认真作好。在包装前先要印字，印上注 射剂的名称、规格及批号。印字可用手工或印字机。手工印字，可用刻好字的蜡纸反放在涂有油墨的 橡胶板或其他适宜的材料上，将安瓿在蜡纸上轻轻滚过即可。用印字机可使印字速度大大提高，而且 质量较好。目前不少生产单位已制成了印字、装盒、贴签及包装等联成一体的印包装联动机，大大提 高了安瓿的印包效率。,,,0.0.0.0 91465,217,(一)可见异物(澄明度)检查
我国对可见异物检查的要求为，取供试品，在黑色背景、20W照明荧光灯光源下，用目检视，应符合关于澄明度检查判断标准的规定。国内生产的BY－1型澄明度检测仪可以用于可见异物检查，并可调节照度，使用方便。
我国药典对可见异物检查的方法有灯检法和光散射法。
(二)热原检查
热原检查目前各国药典法定的方法仍以家兔法为主。
(三)无菌检查
任何注射剂在灭菌操作完成后，必须抽出一定数量的样品进行无菌试验，以检查制品的灭菌质量。通过无菌操作制备的成品更应注意无菌检查的结果。。
(四)不溶性微粒
微粒引入人体可能造成很大危害，澄明度检查只能检查大于50μm的微粒和异物，但是不可见的微粒和异物也能造成严重的后果，所以中国药典2010年版二部附录ⅨC对溶液型静脉用注射剂中的不溶微粒的大小和数量进行检查。
其检查方法有光阻法和显微镜计数法，为了保证检查的准确性，所用的溶剂使用前须经不大于1．0μm的微孔滤膜滤过。
(五)装量
装量标示装量在50ml以下者，小心开启注意避免损失，将内容物分别用相应体积的干燥注射器及注射针头抽尽，然后注入经标化的量具内，在室温检视。
(六)装量差异
除另有规定外，注射用无菌粉末需检查装量差异。取供试品5瓶(支)，除去标签、铝盖。容器外壁用乙醇擦净，干燥，开启时避免玻璃屑等异物落入容器中，分别迅速精密称定，倾出内容物，容器用水或乙醇洗净，在适宜条件下干燥后，再分别称定每一容器的重量，求出每瓶(支)的装量与平均装量。
(七)降压物质检查
有些注射剂品种如生物制品要求检查降压物质，以猫为实验动物。可参照《中国药典》2010年版二部附录ⅪG规定的方法进行。
(八)渗透压摩尔浓度
其他注射剂的鉴别、含量测定、pH值的测定、毒性试验、刺激性试验等按具体品种要求进行检查。,,,0.0.0.0 91466,217,灭菌法是指用适当的物理或化学手段将物品中活的微生物杀灭或除去，从而使物品残存活微生物的概率下降至预期的无菌保障水平的方法。微生物包括细菌、真菌、病毒等，微生物的种类不同、灭菌方法不同，灭菌效果也不同。,,,0.0.0.0 91467,217,(一)湿热灭菌法
湿热灭菌法是在饱和蒸汽或沸水或流通蒸汽中进行灭菌的方法，由于蒸汽潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，所以灭菌效率比干热灭菌法高。
(二)千热灭菌法
加热可以破坏蛋白质与核酸中的氢键，导致蛋白质变性或凝固，核酸破坏，酶失去活性，使微生物死亡。干热灭菌法是利用火焰或干热空气进行灭菌的方法。
(三)射线灭菌法
1．辐射灭菌法是以放射性同位素(60co)放射的γ射线杀菌的方法。
2．紫外线灭菌法是指用紫外线照射杀灭微生物的方法。
3．微波灭菌法用微波照射而产生的热杀灭微生物的方法。
(四)滤过除菌法
本法是利用细菌不能通过致密具孔滤材的原理而除去微生物的方法，是一种机械除菌的方法。主要适用于对热不稳定的药物溶液、气体、水等的除菌。,,,0.0.0.0 91468,217,
(一)D值与2值
1．D值微生物的耐热参数，系指一定温度下，将微生物杀灭90％(即使之下降一个对数单位)所需的时间，以分钟表示。
1．气体灭菌法主要是利用环氧乙烷等化学物质的气体进行杀菌的方法。
2．药液法利用药液杀灭微生物的方法。,,,0.0.0.0 91470,217, 1．无菌操作室的灭菌为防止制品在操作过程中受到污染，常用空气灭菌法对无菌操作室施行灭菌、如甲醛溶液加热熏蒸法，丙二醇或过氧乙酸熏蒸法，紫外线空气灭菌法等。
2．无菌操作操作人员进入操作室之前要洗澡，并换上已灭菌的工作服和清洁的鞋子和帽子，以免造成污染机会。安瓿要150～180℃，2～3小时干热灭菌。橡皮塞要以121 ℃，1小时热压灭菌、有关器具都要经过灭菌。用无菌操作法制备的注射剂，大多需加入抑茵剂。小量无菌制剂的制备，普遍采用层流洁净工作台进行无菌操作，使用方便，效果可靠，为无菌操作刨造了良好的条件。,,,0.0.0.0 91471,217, 菌检查法系指检查药品与辅料是否无菌的一种方法。经灭菌或无菌操作法处理后的制剂必须经过无菌检查法检验证实已无微生物生存后方能使用。《中国药典》2010年版规定的无菌检查法有“直接接种法”和“薄膜过滤法”。其具体操作方法详见《中国药典》2010年版二部附录ⅪH规定。无菌检查的全部过程应严格遵守无菌操作，防止微生物的污染，因此多在层流洁净工作台中进行。,,,0.0.0.0 91472,217, 输液(infusion solution)是指由静脉滴注输入体内的大剂量注射液。
输液可分为电解质输液、营养输液和胶体输液等。其质量要求有：①除无菌外，还必须无热原；②pH值尽量与血浆等渗，若因稳定性等原因，可允许在4～9范围内；③渗透压应为等渗或偏高渗，不能用低渗溶液输入静脉内；④不得添加抑菌剂；⑤可见异物(澄明度)符合要求。,,,0.0.0.0 91473,217, (一)输液车间的要求
根据《药品生产质量管理规范》规定，输液生产必须在符合GMP要求的车间内进行生产。一般输液生产线分为：一般洗涤、配液灌封、室内净度为l0 000级，室内正压>4．9Pa(0．5mmH20)，而洗瓶机、传送机、灌装机、盖膜、盖胶塞等关键部分，采用局部层流净化。洁度要求l0 000级或l00级。这就为提高输液质量提供了保证。
(二)输液瓶的质量要求和清洁处理
其质量要求如下：①富于弹性及柔软性；②针头刺人和拔出后应立即闭合，能耐受多次穿刺而无碎屑脱落；③具耐溶性，不致增加药液中的杂质；④可耐受高温灭菌；⑤有高度化学稳定性；⑥对药液中药物或附加剂的吸附作用应达最低限度；⑦无毒性，无溶血作用。
(三)输液的配制
注射用水一般用前述流程制备，配液必须用新鲜注射用水，要注意控制注射用水的质量，特别是热原、pH与铝盐，原料应选用优质注射用原料。输液配制，通常加入0．Ol％～0．5％的针用活性炭，具体用量，视品种而异，活性炭有吸附热原、杂质和色素的作用，并可作助滤剂。根据经验，活性炭分次吸附较一次吸附好。
(四)输液的滤过
输液滤过方法、滤过装置与安瓿剂基本相同，滤过多采用加压滤过法，效果较好。
(五)输液的灌封
输液灌封由药液灌注、加膜、盖橡胶塞和轧铝盖四步组成。
(六)输液的灭菌
根据输液的质量要求及输液容器大且厚的特点，输液灭菌开始应逐渐升温，一般预热20～30分钟，如果骤然升温，能引起输液瓶爆炸，待达到灭菌温度维持一定时间，然后停止升温，待锅内压力下降到零，放出锅内蒸汽，使锅内压力与大气相等后，才缓慢(约15分钟)打开灭菌锅门，绝对不能带压操作。
(七)输液的质量检查
1．可见异物(澄明度)
2．不溶性微粒检查
3．热原、无菌检查
4．酸碱度及含量测定
(八)输液的包装
检验合格的产品，贴上印有品名、规格、批号的标签，以免发生差错。装箱时注意装严装紧，便于运输。,,,0.0.0.0 91474,217,当前输液生产中主要存在三个问题，即细菌污染、热原反应和澄明度与微粒问题。
(一)细菌污染
有些输液染菌后出现霉团、云雾状、浑浊、产气等现象，也有些即使含菌数很多，但外观上没有任何变化。如果使用这种输液，将会造成严重后果，能引起脓毒症、败血病、内毒素中毒甚至死亡。输液染菌的原因，主要是由于生产过程中严重污染、灭菌不彻底、瓶塞不严松动、漏气等造成。输液制备过程要特别注意防止污染，因为有些芽孢菌需经1200C，30～40分钟，而某些放线菌要经过140℃，15～20分钟才能杀死。
(二)热原反应
输液的热原反应，临床上时有发生，关于热原污染的途径及防止办法。但使用过程中的污染必须引起注意，据有人统计，在25例热原反应中有84％属于输液器和输液管道引起。因此，一方面要加强生产过程的控制，同时更应重视使用过程中的污染。国内现已规定使用一次性全套输液器，包括插管、导管、调速、加药装置、末端滤过、排除气泡及针头等，并在输液器出厂前进行了灭菌，为使用过程中解决热原创造了有利的条件。
(三)可见异物(澄明度)与微粒的问题
1．异物与微粒的危害近年来，注射液特别是输液中异物与微粒污染所造成的危害，已引起人们普遍的关注。较大的微粒，可造成局部循环障碍，引起血管栓塞；微粒过多，造成局部堵塞和供血不足，组织缺氧而产生水肿和静脉炎等。
2．微粒产生的原因及解决办法微粒产生的原因是多方面的，主要有：
(1)空气洁净度不够。
(2)工艺操作中的问题。
(3)胶塞与输液容器质量不好，在贮存期间污染药液。
(4)原辅料质量的影响。,,,0.0.0.0 91475,217,由于某种原因，患者一切所需营养完全由非胃肠途径输入体内，这种疗法称为胃肠外的全营养液，它对于某些疾病的治疗，有着重要的意义，特别对于不能口服的危重病人，起到挽救生命的作用。糖、脂肪、蛋白质是人的三大营养成分，而营养输液就是根据这种需要考虑的，主要有糖的输液；静脉注射脂肪乳剂、复方氨基酸输液等。,,,0.0.0.0 91476,217,注射用无菌粉末简称粉针。凡是在水溶液中不稳定的药物，他们不能制成水溶性注射剂更不能在溶液中加热灭菌，如青霉素G、一些医用酶制剂及血浆等生物制剂，均需制成注射用无菌粉末。注射用无菌粉末的生产必须在无菌室内进行，特别是一些关键工序，更应严格要求，可采用层流洁净装置，保证无菌无尘。注射用无菌粉末的质量要求与注射用水溶液基本一致，其质量检查，都应符合《中国药典》2010版关于注射用药物的各项规定及注射用无菌粉末的各项检查。注射用无菌粉末可分为两种，一种是将原料精制成无菌粉末，并在无菌条件下直接进行分装。另一种是将药物制成灭菌水溶液，进行无菌分装，然后进行冷冻干燥，在无菌条件下密封制成注射用粉末，也称冻干制品。 根据生产工艺条件和药物性质不同，将冷冻干燥法制得的粉末，称为注射用冷冻干燥制品，而用其他方法如无菌溶剂结晶法、喷雾干燥法制得的称为注射用无菌分装产品。冷冻干燥不仅在制剂工业生产上非常重要，而且在医学上也得到广泛应用。,,,0.0.0.0 91477,217,冷冻干燥是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。凡是对热敏感在水溶液中不稳定的药物，可采用此法制备。冷冻干燥的优点是：①不耐热药物可避免因高热而分解变质；②所得产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有的特性；③含水量低，一般在1％～3％范围内，同时干燥在真空中进行，故不易氧化，有利于产品长期贮存；④产品中的微粒物质比用其他方法生产者少，因为污染机会相对减少；⑤产品剂量准确，外观优良。冷冻干燥制品不足之处，例如溶剂不能随意选择，需特殊设备，成本较高。,,,0.0.0.0 91478,217,(一)注射用无菌粉末物理化学性质的测定 为了制订合理的生产工艺，首先对药物的物理化学性质进行研究，主要测定物料的热稳定性，临界相对湿度、粉末的晶型和粉末松密度(比容)。
(二)生产工艺
1．原材料准备
2．分装分装
3．灭菌和异物检查
4．印字包装
(三)无菌分装工艺中存在的问题
1．装量差异
2．可见异物(澄明度)问题
3．无菌度问题
4．贮存过程中的吸潮变质
,,,0.0.0.0 91479,217,制剂新产品不但是高科技产品，而且是需要多学科共同研究才能完成的，涉及到医学和药学的基础与专业各科。在设计注射剂的处方与工艺前，必须通过文献检索或者从共同研究的其他学科合作者处取得有关资料，包括原料药物的分子结构、相对分子质量、是否有结晶水、有无异构体、溶解度与溶解速度、化学稳定性、分析方法以及分解产物的分析方法等。另外还需要主药的动物药效学研究结果与毒理学研究结果或文献资料，吸收、分布与消除和生物利用度、体内动力学参数等资料。,,,0.0.0.0 91480,217,对于一般固体药物，首选的是水性溶液型注射剂。因溶液型注射剂易保证澄明度，分剂量准确，吸收快，技术上的难度也低于制成混悬型注射剂，且溶液型注射剂可通过各种途径给药。但若溶解度较低，在通常一次给药容量中所含药物达不到要求的剂量，并经药剂学中增加溶解度的技术措施后仍无法达到要求时，则可制成混悬型注射剂。若被研究的药物在体内的半衰期很短，需设计成缓释制剂，则也可制成混悬型注射剂，但只能肌内注射。如何防止此类注射剂在灭菌和存放过程中药物粒子逐渐长大仍存在一定的技术难度。
有的药物肌内注射刺激性很大可考虑静脉注射。,,,0.0.0.0 91481,217, 溶液型注射剂通常遇到的问题是要增加溶解度和提高稳定性，在解决这两个问题时，还要始终考虑安全性问题。
1．溶解度的测定与增加溶解度的方法药物在水中溶解度不能达到要求时，必须考虑如何增加溶解度。
2．稳定性考查与稳定化 注射液要灭菌，最常用的是高温法。药物以分子状态分散在溶剂体系中，这对于药物的稳定性非常不利，水解与氧化是经常需要解决的问题。,,,0.0.0.0 91482,217,1．注射剂的安全性注射剂的安全性，一方面指注射剂本身的毒性、过敏性、溶血性，另一方面指局部刺激性、疼痛性。
2．渗透压的调节根据前面的讨论，设计注射剂处方时，对于低渗的溶液必须进行调节，常用渗透压调整的方法有： (1)冰点降低数据法；(2)氯化钠等渗当量；(3)等渗溶液与等张溶液。
3．注射剂的无痛化有些注射剂，为了解决其在医疗上的需要和药物稳定性，而不能兼顾最合适的酸碱度和渗透压。同时有些药物本身就具有刺激性。在这些情况下，对于肌内或皮下注射的药物，可酌加局部止痛剂。常用止痛剂有利多卡因或0．5％三氯叔丁醇等。,,,0.0.0.0 91483,217,滴眼剂(eye—drop)由药物与适宜辅料制成的供滴入眼内的无菌液体制剂。以水溶液为主，包括少数水性混悬液，也有将药物做成片剂等固态形式，临用时配成水溶液。眼用液体药剂按用法可分为滴眼剂及洗眼剂。工业生产只有滴眼剂。少数洗眼剂如生理氯化钠溶液，2％硼酸溶液由医院药剂科配制，供临床眼部冲洗用，不发给病人自用。滴眼剂起眼部的杀菌、消炎、散瞳、麻醉等作用。有的在眼球内部，有的在眼球外部发挥作用。
滴眼剂虽然是外用剂型，但质量要求类似注射剂，对pH值、渗透压、无菌、澄明度等都有一定的要求。,,,0.0.0.0 91484,217,眼用药物在眼内的吸收与其疗效相关。
(一)吸收途径
药物溶液滴入结膜囊内主要经过角膜和结合膜两条途径吸收。
(二)影响吸收的因素
(1)药物从眼睑缝隙的损失
(2)药物经外周血管消除
(3)pH与pKa
(4)刺激性
(5)表面张力
(6)黏度,,,0.0.0.0 91485,217, 滴眼剂一般有下列三种生产工艺：
1．药物性质稳定者
2．主药不耐热的品种，全部无菌操作法制备。
3．对用于眼部手术或眼外伤的制剂，必须制成单剂量包装制剂。如用安瓿，按注射剂生产工艺进行，保证完全无菌。洗眼液按输液生产工艺制备，用输液瓶包装。,,,0.0.0.0 91486,217,拟定滴眼剂处方要考虑到药物的溶解度、稳定性、刺激性、无菌度等问题，这些问题可从下列几个方面得到解决。
(一)pH值的调整：确定眼用溶液的pH值，主要从刺激性、溶解度和稳定性着手。
(二)渗透压的调整：眼球对渗透压有一定的耐受范围，渗透压的调整不必很精密，低渗溶液最好调至等渗，因治疗有时需要用高渗溶液，眼泪能使滴眼剂浓度下降，所以刺激感觉是短暂的。眼泪的冰点降低值与血液一样。
(三)无菌度的保持
(四)黏度的调整 适当增加滴眼剂的黏度，可以使滴眼剂的刺激性减低，药物在眼内停留时间延长，这二方面都能提高疗效。
(五)稳定剂、增溶剂、助溶剂等的添加
(六)刺激性实验：按“新药临床前研究指导原则”进行，新的滴眼剂必须进行这项实验。,,,0.0.0.0 91487,217,滴眼剂的包装形式很多，应按具体条件选用。药房内配制的洗眼剂，按输液包装处理就可合格。滴眼剂的包装，应以眼外伤的有无为前提，有眼外伤的要严格无菌，不用多剂量包装，包装容量要小，用过一次就废弃。在包装材料上，也要根据具体情况来选择，目前用于滴眼剂包装的材料有玻璃、橡胶和塑料。中性玻璃对药液的影响小，是最好的包装材料，配有滴管的小瓶，可使滴眼剂保存时间较长。塑料瓶包装价廉、不碎、轻便，但是塑料瓶会吸收或吸附某些药物如抑菌剂，使其浓度降低，不能抑菌，也可能会吸收或吸附某些主药，使含量降低，对于高浓度的药物影响不大。塑料瓶有一定的透气性，不适宜盛装对氧敏感的药物溶液。,,,0.0.0.0 91488,217,
液体制剂系指药物分散在适宜的分散介质中制成的液体形态的制剂。液体制剂可供内服或外用。液体制剂通常是将药物(包括固体、液体和气体药物)，以不同的分散方法和不同的分散程度分散在适宜的分散介质中制成的液体分散体系、液体制剂的理化性质、稳定性、药效甚至毒性等均与药物粒子分散度的大小有密切关系。,,,0.0.0.0 91489,217,"(一)液体制剂的特点
在液体制剂中,药物以分子或微粒状态分散在介质中，分散度大，吸收快，能较迅速发挥药效；给药途径广泛，可以内服，服用方便，易于分剂量，特别适用于婴幼儿和老年患者；也可以外用，如用于皮肤、黏膜和人体腔道等；能减少某些药物的刺激性，有些固体药物口服后由于局部浓度过高而引起胃肠道刺激作用。制成液体制剂通过调整制剂浓度而减少刺激性；某些固体药物制成液体制剂后，有利于提高药物的生物利用度。但液体制剂药物分散度大，又受分散介质的影响，易引起药物的化学降解，使药效降低甚至失效；液体制剂体积较大，携带、运输、贮存都不方便；水性液体制剂容易霉变，需加人防腐剂；非均匀性液体制剂，药物的分散度大，分散粒子具有很大的比表面积，易产生一系列的物理稳定性问题。
(二)液体制剂的质量要求
均匀相液体制剂应是澄明溶液；非均匀相液体制剂药物粒子应分散均匀，液体制剂浓度应准确；口服的液体制剂应外观良好，口感适宜；外用的液体制剂应无刺激性；液体制剂应有一定的防腐能力，保存和使用过程不应发生霉变。