受体的调节

床长期应用异丙肾上腺素治疗哮喘，可以引起异丙肾上腺素疗效逐渐变弱，产生耐受性。
　　2．受体增敏受体增敏是与受体脱敏相反的一种现象，可因长期应用拮抗药而造成。如长期应用β受体阻断药普萘洛尔时，突然停药可以由于β受体的敏感性增高而引起“反跳”现象。
　　若受体脱敏或增敏仅涉及受体数量或密度的变化，则分别称为受体下调或上调。,,,0.0.0.0 91319,217,　(一)给药剂量
　　剂量不同，机体对药物的反应程度不同。在一定范围内，随着给药剂量的增加，药物作用逐渐增强；超量者产生更严重的不良反应，甚至中毒。临床一般采用常用剂量。
　　(二)给药时间
　　根据不同药物选择合理的用药时间对增强药效和减少不良反应非常重要。一般情况下，饭前用药吸收好，作用快，如促消化药、胃黏膜保护药、降血糖药等。饭后用药吸收较差，作用慢，但有利于维生素B2、螺内酯、苯妥英钠等药物的吸收，减少一些药物对胃肠道黏膜的刺激、损伤，如阿司匹林、硫酸亚铁、抗酸药等。胰岛素宜饭前注射；催眠药宜在睡前服用。　　　(三)疗程
　　给药次数应根据药物的消除速率、病情需要而定。对t1/2短的药物，给药次数相应增加，对于消除慢的或毒性大的药物应规定每日的用量和疗程。肝、肾功能减低时，应适当减少给药次数以防止蓄积中毒。,,,0.0.0.0 91320,217,同的给药途径，可影响药物吸收速率和吸收程度；血药浓度不同，药物的分布、消除也可能不 同，甚至改变作用的性质。
　　各种给药途径产生效应由快到慢的顺序一般为：静脉注射>吸入给药>肌内注射>皮下注射>口服给药>直肠给药>贴皮给药。,,,0.0.0.0 91321,217,　同时使用两种或两种以上的药物时，其中一种药物作用受到另一种药物的影响而发生明显的改变，称之为药物相互作用。包括药效学和药动学相互作用。
　　1．药动学相互作用药动学相互作用是指一种药物的体内过程被另一种药物改变，使前者的药动学行为发生明显变化。
　　(1)影响吸收改变胃肠道pH可影响弱酸性或弱碱性药物的解离度，服用抗酸药可减少弱酸性 药物。
　　(2)影响分布与转运药物与血浆蛋白结合，结合率高低影响药物分布和转运。只有游离型的 药物可分布和转运，具有药理活性；而结合型的药物不但无法进行分布和转运，也无药理活性。
　　(3)影响生物转化参与药物代谢的酶主要是肝脏的P450酶，其重要特征是可以被诱导或抑制，使药物的效应产生相应的变化，不少常用的药物本身就是肝药酶的诱导剂或抑制剂。
　　(4)影响排泄许多药物在体内主要由肾脏排泄，当两种或两种以上通过肾小管主动分泌的药物联用时，就可发生竞争性抑制，使药效时间延长。
　　2．药效学相互作用 药效学相互作用是指联合用药后，发生药物效应变化。有两种情况：一是联合用药后出现药效增强，或毒副作用减轻，这是联合用药的目的；二是联合用药后出现药效减弱或毒副作用增强，对治疗不利，应该尽量避免。药效学相互作用有协同作用和拮抗作用。
　　(1)协同作用两药同时或先后使用，可使原有的药效增强，称为协同作用，其包括相加作用、增强作用和增敏作用。
　　(2)拮抗作用联合用药后使原有的效应减弱，小于它们的分别作用，称为拮抗作用。拮抗作用常见于受体的拮抗药与激动药之间的相互作用。这种相互作用可用于药物中毒的解救。,,,0.0.0.0 91322,217,　1．儿童儿童生长发育期，组织器官尚未发育成熟，代偿功能尚未完善。因此，若药物使用不当，易发生不良反应，甚至引起发育障碍，造成后遗症。
　　2．老年人老年人的生理功能和代偿适应能力逐渐减退；对药物的代偿和排泄功能降低，对药物耐受性较差，故用药量一般低于成年人。,,,0.0.0.0 91323,217,药物反应的性别差异没有年龄明显，但性别的不同也会影响药物的作用。口服相同剂量的普萘洛尔，女性的血药浓度明显高于男性，其AUC值与Cmax约是男性的2倍，女性的Vd和Cl约为男性的1/2。但男性对普萘洛尔侧链的氧化代谢及其与葡萄糖醛酸结合代谢物的清除率比女性高。男女之间对苯二氮卓类、维拉帕米、阿司匹林、对乙酰氨基酚、氨茶碱、利多卡因和利福平等药物的药动学参数也存在性别差异，一般普萘洛尔、氯氮革和地西泮在女性体内的清除率低。,,,0.0.0.0 91324,217,　疾病本身能导致药物的药动学和药效学发生改变，使机体对药物的敏感性或药物的体内过程发生变化，从而影响药物的疗效。
　　利尿药对正常人的尿量无明显影响，但可显著增加水肿患者的尿量；解热镇痛药对正常体温无影响，但对发热患者有退热作用；强心苷对正常心脏和慢性心功能不全患者的心脏都有加强心肌收缩力的作用，但对正常人心脏不增加心输出量，而因心肌收缩力加强而增加心肌耗氧量，而对心功能不全患者，增加心肌收缩力，而不增加甚至降低心肌耗氧量。,,,0.0.0.0 91325,217,精神状况也是影响药物疗效的因素之一。
　　患者对医护人员信任、患者情绪乐观，将对药物疗效产生正面影响；反之医患关系紧张，患者情绪悲观会对药效产生负面影响。研究表明，即使给予患者不具药理活性的安慰剂，也可对头痛、失眠、心绞痛、术后疼痛、感冒咳嗽、神经官能症等症状获得30％~50％的改善。安慰剂对心理因素控制的自主神经系统影响尤为明显，如血压、心率、内分泌、性功能等均可受安慰剂的影响。
　　临床用药时，应鼓励患者以乐观的态度，正确对待疾病、积极治疗，不仅能减轻疾病痛苦的主观感受，还能提高机体对疾病的抵御能力，有利于疾病的治疗。对精神状态不佳、情绪低落的患者，在应用氯丙嗪、利血平、肾上腺皮质激素及中枢抑制药时应慎重，防止患者精神抑郁，甚至自杀。,,,0.0.0.0 91326,217,机体不同的生理活动按一定的时间顺序呈现有规律的周期性变化，这种变化的节律称为生物节律。其中最重要的是昼夜节律，根据人体生理病理的昼夜节律性波动现象，选择最佳用药时间，使给药时间与人体生理节律同步，可达到最佳疗效，避免某些药物因持续高浓度产生不良反应、耐受性，使临床治疗科学化。
　　人的血压在日内发生波动，一般在上午6—10时、下午16—20时较高，午夜最低，呈“两高一低”的现象。若在两个高峰之前30min给药，可使药物吸收后在血中浓度高峰与血压高峰相遇，控制血压，提高降压药物疗效。故一日服用一次的药物，服药时间宜选择清晨7时左右。常用药物有硝苯地平缓释片、复方降压0号、氨氯地平、缬沙坦、福辛普利、吲达帕胺片等；若一日2次用药，宜在清晨7时和下午16时。
,,,0.0.0.0 91327,217,　遗传因素是影响药物反应的个体差异的决定因素之一。
　　1．种族差异
　　许多药物代谢酶的遗传多态性反映在种族之间。乙酰转移酶为磺胺类药物、异烟肼、对氨基水杨酸、普鲁卡因胺等药物体内代谢酶。在人群中乙酰转移酶分为两种类型，快乙酰化型和慢乙酰化型，中国人和日本人多为快乙酰化型，白种人多为慢乙酰化型，此两种族人对同一药物代谢半衰期可相差24倍以上。不同人种对药物的敏感性也有差异。白种人和黑种人服用普萘洛尔后虽然其药动学参数无明显差异，但白种人对其敏感性却显著高于黑种人；而黄种人虽血药浓度较低，但其反应性高于白种人，故黄种人服药后，血压、脉搏等指标变化更显著。
　　2．特异体质
　　某些个体对药物产生不同于常人的反应，与其遗传缺陷有关，此类人称为特异体质。某些患者遗传性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏，当其服用伯氨喹、磺胺类药物、阿司匹林、对乙酰氨基酚时，引起缺血性贫血；某些患者遗传性血浆胆碱酯酶活性低下，应用琥珀胆碱可致呼吸麻痹甚至呼吸停止；遗传性肥大性主动脉阻塞的患者，对洋地黄会出现异常反应；缺乏高铁血红蛋白还原酶者不能服用硝酸酯类和磺胺类药物。
　　3．个体差异
　　虽然用药条件相同，多数人药效学和药动学相似，但一些人对同一药物的反应却不相同，将此差异称为个体差异。一般同一药物在一卵双生个体间相差无几，而在双卵双生个体间相差可达数倍之多。
　　4．种属差异　
　　不同种属动物之间(包括人类)对同一药物的反应和药动学有很大差异，称之为种属差异。,,,0.0.0.0 91328,217,1．抗菌药：指对细菌具有抑制或杀灭作用的药物，包括抗生素和人工合成抗菌药(喹诺酮类、磺胺类等)。
　　2．抗生素：指某些微生物(细菌、真菌、放线菌等)产生的具有抗病原体作用和其他活性的一类物质。抗生素的生产除了从微生物的培养液提取以外，还可用半合成或合成法生产。
　　3．抗菌谱：药物抑制或杀灭病原菌的范围称为抗菌谱。仅作用于单个菌种或某些菌属的称窄谱抗菌药。
　　4．抗菌活性：指抗菌药物抑制或杀灭病原菌的能力。可采用体外和体内两种方法定量测定抗菌活性。能抑制培养基内细菌生长的最低浓度称最低抑菌浓度(MIC)，能够杀灭培养基内细菌(即杀死99．9％供试微生物)的最低浓度称为最低杀菌浓度(MBC)。最低抑菌浓度或最低杀菌浓度对临床用药具有指导作用。
　　5．抑菌药：指仅有抑制病原菌生长繁殖而无杀灭作用的药物，如磺胺类药、四环素、氯霉素、红霉素、林可霉素等。
　　6．杀菌药：指不仅能抑制而且能杀灭病原菌的药物，如青霉素、头孢菌素、氨基糖苷类抗生素等。
　　7．化疗指数：评价药物的安全性，通常用某药的半数致死量(LD50)与该药的半数有效量(ED50)的比值来表示，此比值称化疗指数。
　　8．抗菌后效应(PAE)：当抗菌药物与细菌短暂接触后，药物浓度逐渐下降，低于最小抑菌浓度或药物全部排出以后，仍然对细菌的生长繁殖继续有抑制作用，此种现象称为抗菌后效应。,,,0.0.0.0 91329,217,与哺乳动物不同，细菌的外层有坚韧而厚的细胞壁，维持细菌的正常形态和正常功能，抵抗菌体内强大的渗透压。革兰阳性细菌的细胞壁厚而坚韧，主成分为肽聚糖(peptidoglycan，黏肽)，其含量占细胞干重的50％～80％，黏肽层数可达50层，胞内渗透压约为20～25个大气压。而革兰阴性细菌细胞壁较薄，肽聚糖仅占1％一l0％，菌体内渗透压低。敏感细菌细胞壁肽聚糖合成受抑制后，细胞壁缺损，菌体内部高渗，水分不断进入，引起菌体膨胀、破裂而死亡。,,,0.0.0.0 91330,217,
　　通过抑制细胞膜功能发挥抗菌作用的抗生素，主要包括两性霉素B、多黏菌素和制霉菌素等。胞浆膜位于细菌细胞壁的内侧，为一类脂质和蛋白质分子构成的半透膜，具有物质交换、渗透屏障及合成黏肽的功能。多黏菌素阳离子极性基团能与菌体胞浆膜的磷脂结合；制霉菌素和两性霉素B等能与真菌胞浆膜上的麦角固醇类物质结合；咪唑类抗真菌药可以抑制真菌的细胞色素P450依赖的14α-去甲基酶，使14α-甲基固醇堆积，麦角固醇合成受阻。这些均可以使胞浆膜通透性增加，导致菌体的氨基酸、蛋白质及离子等物质外漏而发挥抑制或杀灭真菌的作用。,,,0.0.0.0 91331,217,细菌蛋白质合成包括：起始、肽链延长和终止3个阶段，在胞浆内通过核糖体循环完成，抑制蛋白质合成的药物，分别作用于蛋白质合成的不同阶段，发挥抗菌作用。
　　1．起始阶段：氨基糖苷类阻止30s亚基和70s始动复合物的形成。
　　2．肽链延长阶段：四环素类与30s亚基结合，阻止氨基酰tRNA与其A位结合，肽链形成受阻而抑菌；氯霉素、克林霉素抑制肽酰基转移酶；大环内酯类抑制移位酶，从而阻止肽链的延长。
　　3．终止阶段：氨基糖苷类阻止了终止因子与A位结合，使肽链不能从核糖体释放出来，使核糖体循环受阻，而发挥杀菌作用。,,,0.0.0.0 91332,217,抑制核酸合成的药物主要有喹诺酮类、乙胺嘧啶和利福平、磺胺类及其增效剂等。喹诺酮类药物是有效的核酸合成抑制剂，其抑制DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ，抑制敏感细菌的DNA复制，从而导致细菌死亡；磺胺类药物为对氨基苯甲酸(PABA)的类似物，可与其竞争二氢蝶酸合酶，阻碍二氢叶酸的合成；甲氧苄啶扪制细菌的二氢叶酸还原酶(较对哺乳动物的二氢蝶酸合酶强5000倍)，阻止四氢叶酸的合成。两者合用，依次抑制二氢蝶酸合酶和二氢叶酸还原酶，起到双重阻断，抗菌作用增强。利福平能抑制细菌DNA依赖的RNA聚合酶，阻碍mRNA的合成。核酸类似物如齐多夫定、阿昔洛韦、阿糖胞苷等抑制病毒DNA合成的必需酶，终止病毒核酸复制。,,,0.0.0.0 91333,217,耐药性可分为两类：即固有耐药性或称天然(突变)耐药性和获得性耐药性。,,,0.0.0.0 91334,217,1．产生灭活酶耐药菌可产生多种多样灭活酶，改变药物的结构，使药物失去抗菌作用，灭活酶主要有2类。
　　(1)水解酶如肽酶，金黄色葡萄球菌对青霉素及头孢菌素耐药后，产生了裂解其结构中的β-内酰胺环的β-内酰胺酶。
　　(2)钝化酶如乙酰转移酶、核苷转移酶和磷酸转移酶等。
　　2．改变靶部位：抗菌药物对细菌的原始作用靶点，称为靶部位。
　　3．增加代谢拮抗物：磺胺药与金黄色葡萄球菌接触后，后者可使对氨基苯甲酸(PABA)的产量增加20～100倍，高浓度的PABA与磺胺药竞争二氢蝶酸合酶时占优势，从而使金黄色葡萄球菌产生抗药性。
　　4．改变通透性：细菌通过各种途径使药物不易透过细菌细胞外膜进入菌体，而对抗菌药物有天然屏障作用。
　　5．加强主动外排系统：大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、空肠弯曲杆菌等均有主动外排系统。
　　6．其他
　　(1)对氟喹诺酮类抗菌药物产生耐药的肠杆菌、假单胞菌等是由于拓扑异构酶Ⅱ的结构改变所致。
　　(2)对利福霉素类药物产生耐药的肠球菌、链球菌、肠杆菌、假单胞菌等是由于降低了RNA聚合酶的亲和力。
　　(3)耐红霉素的大肠埃希菌中都存在红霉素酯酶，其能酯解红霉素的大环内酯结构。,,,0.0.0.0 91335,217,　临床使用抗生素要有原则，限制或禁止抗生素对缺乏用药指征者的应用，防止滥用。能用窄谱，不用广谱；能用一种，不用多种；能用低档，不用高档；能用口服，不用肌注；能用肌注，不用静注。合理用药，轮换用药，足量足疗程用药，严格控制局部用药，防止和杜绝耐药性传播和发展。,,,0.0.0.0 91336,217,　确定感染部位、致病菌种类及其对抗菌药的敏感度为抗菌药合理应用的前提。对患者罹患细菌性感染，可在临床诊断的基础上预测最有可能的致病菌，并根据其对各种抗菌药物敏感度与耐药的变迁，可选择适当的药物进行经验治疗。,,,0.0.0.0 91337,217,"

　　1．时间依赖性（或非浓度依赖性）抗菌药物
　　多数β-内酰胺类、林可霉素类、部分大环内酯类抗生素属于时间依赖性，即药物的杀菌活性与药物浓度维持在MIC以上时间的长短有关，

而药物浓度继续增高时，其杀菌活性’和速率并无明显改变，血液或组织内药物浓度低于MIC值时，细菌可重新生长繁殖，

一般此类抗菌药物抗菌后效应较弱。

　　2．浓度依赖性抗菌药物