中国药品检验标准操作规范

　　6．记录与计算 应按本节“一、药品检验工作的基本程序”之“(三)记录和报告”要求记录，应列出数据的计算公式与结果。
　　记录每次称量数据。
　　(1)求出平均片重(¯m)，保留三位有效数字。修约至位立有效数字，根据平均片重选择重量差异限度(0．30g以下±7．5％，0．30g或0．30g以上±5．0％)。
　　(2)按重量差异限度要求，求出允许片重范围(¯m±¯m×重量差异限度)。
　　7．结果判断 列有是否符合规定的判断依据。
　　(1)每片重量均未超出允许片重范围(¯m±¯m×重量差异限度)；或与平均片重相比较(凡无含量测定的片剂，每片重量应与标示片重相比较)，均未超出重量差异限度；或超出重量差异限度的药片数不多于2片，且均未超出限度的l倍；均判为符合规定。
　　(2)每片重量与平均片重相比较，超出重量差异限度的药片数多于2片；或超出重量差异限度的药片数虽不多于2片，但其中1片超出限度的l倍；均判为不符合规定。,,,0.0.0.0 91294,217,药物分析实验室使用的分析仪器均应按《药品检验仪器操作规程》或仪器使用说明操作，照《中国药典》附录的有关要求进行校正，并应定期进行检定。
　　(一)分析天平
　　分析天平是定量分析工作中最重要、最常用的精密称量设备，其称量的准确度对分析的结果影响很大。因此，必须掌握分析天平的正确使用方法，并按规定对分析天平进行校正和检定。
　　(二)分析仪器
　　1．旋光计旋光计可用标准石英旋光管进行校正，读数误差应符合规定。
　　2．pH计pH计使用标准缓冲液进行校正，详见第三章第三节pH值测定法。
　　3．紫外一可见分光光度计
　　(三)玻璃量器
　　实验室常用的玻璃量器有容量瓶、移液管、滴定管、量筒和量杯等。,,,0.0.0.0 91295,217,,,,0.0.0.0 91296,217,(一)有效数字
　　在科学实验中，对于任何一种物理量的测定，由于受仪器精度的影响，测量结果的准确度都是有一定限度的。测量值的记录，必须与测量的准确度相符合。在分析工作中实际能测量到的数字称为有效数字。对于有效数字，只允许数字最末一位欠准，而且只能上下差l。
　　(二)有效数字的修约
　　在测量时，各个测量值的有效数字位数可能不同，为便于运算，需舍去多余的尾数。计算时也可能出现过多的位数，需要对数字进行修约。
　　(三)有效数字的运算法则
　　在计算分析结果时，每个测量值的误差都要传递到结果中去。必须根据误差传递规律，按照有效数字运算法则，合理取舍，才不致影响结果准确度的表达。,,,0.0.0.0 91297,217,验证的内容有：准确度、精密度、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性，视具体方法拟订验证的内容。,,,0.0.0.0 91298,217,以阿司匹林质量标准(详见第九章芳酸及其酯类药物的分析)中典型项目为例，说明药品质量标准分析方法的验证内容与方法。
　　(一)鉴别
　　1．化学鉴别法 三氯化铁反应和水解反应需通过空白溶剂试验结果验证方法专属性，空白试验应显阴性反应；通过减少供试品取量验证方法检测限，在检测限应出现阳性反应；通过改变试液的浓度、用量，溶液的酸碱度，加热温度及反应时间等条件验证方法的耐用性，要求在变动范围内均出现阳性反应。
　　2．红外光谱法 通过比对供试品与对照品(或精制品，下同)的红外光谱图验证方法专属性，供试品与对照品的红外光谱应一致。
　　(二)检查
　　1．溶液的澄清度
　　2．游离水杨酸
　　3．溶出度
　　(三)含量测定
　　1．酸碱滴定法
　　2．高效液相色谱法,,,0.0.0.0 91299,217,(1)熔点系指按照规定的方法测定，物质由固体熔化成液体的温度、熔融同时分解的温度或在熔化时自初熔至全熔的一段温度。
　　(2)初熔系指供试品在毛细管内开始局部液化出现明显液滴时的温度。
　　(3)全熔系指供试品全部液化时的温度。
　　(4)熔融同时分解系指供试品在一定温度下熔融同时分解产生气泡、变色或浑浊等现象。,,,0.0.0.0 91300,217,1．测定法
　　2．仪器用具 药物的熔点测定受传温液和毛细管内径等因素的影响，测定时应按《中国药典》的要求选用器具。
　　3．注意事项
　　(1)测定熔点时，应注意毛细管的规格大小。由于毛细管内装入供试品的量对熔点测定结果有影响，若内径过大，全熔温度会偏高，故毛细管的内径必须符合药典规定。
　　(2)温度计必须经过校正，最好绘制校正曲线，否则会影响测定结果的准确性。
　　(3)应用不同传温液测定药物熔点时，对某些供试品所得的结果可能不一致。因此必须按药典规定选择传温液。
　　(4)熔点读数时，应注意正确判断“初熔”、“全熔”及熔融同时分解时的温度。,,,0.0.0.0 91301,217,药物的熔点收载在质量标准中的“性状”项下。多数药物采用第一法测定，例如盐酸普鲁卡因的熔点“本品的熔点为154～157℃”；硫酸阿托品的熔点测定为“取本品，在120℃干燥4小时后，立即依法测定，熔点不得低于189℃，熔融时同时分解”。对供注射用药物熔点的要求严于供口服用药物，例如对磷酸丙吡胺的熔点规定“本品的熔点为206～209℃(供注射用)或205～209℃(供口服用)，熔融同时分解”。乙琥胺为白色至微黄色蜡状固体，对其熔点的规定为“本品的熔点(第二法)为43～47℃(以液状石蜡为传温液)”。,,,0.0.0.0 91302,217,,,,0.0.0.0 91303,217,1．仪器旋光计：《中国药典》规定，应使用读数至0．010并经过检定的旋光
　　2．测定方法将测定管用供试液体或固体物质的溶液(取固体供试品，按各药品项下的方法制成)冲洗数次，缓缓注入供试液体或溶液适量(注意勿使发生气泡)，置于旋光计内检测读数，即得供试液的旋光度。用同法读取旋光度3次，取3次的平均数，照上述公式计算供试品的比旋度或浓度。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　3．注意事项 。
　　(1)每次测定前应以溶剂作空白校正，测定后，再校正1次，以确定在测定时零点有无变动。如第2次校正时发现零点有变动，则应重新测定旋光度。
　　(2)配制溶液及测定时，均应调节温度至20℃±0．5℃(或各品种项下规定的温度)。　　　　(3)供试的液体或固体物质的溶液应充分溶解，供试液应澄清。
　　(4)物质的比旋度与测定光源(测定波长)、溶剂和温度等因素有关。因此，表示物质的比旋度时应注明测定条件。,,,0.0.0.0 91304,217,　1．性状 具有旋光性的药物，在“陛状”项下，一般都收载有“比旋度”的检验项目。测定比旋度值可用来鉴别药物或判断药物的纯杂程度。《中国药典》要求测定比旋度的药物很多，如左氧氟沙星、肾上腺素、硫酸奎宁、葡萄糖、阿莫西林、氢化可的松等。
　　左氧氟沙星比旋度的测定方法为：取本品，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含1Omg的溶液，照“旋光度测定法”测定，比旋度应为一920～一990。
　　肾上腺素比旋度的测定方法为：取本品，精密称定，加盐酸溶液(1→200)溶解并定量稀释制成每1m1中含20mg的溶液，照“旋光度测定法”测定，比旋度应为一50．00~一53．50。
　　2．检查 具有光学异构体的药物，一般具有相同的理化性质，但其旋光性不同，一般有左旋体、右旋体和消旋体之分，通过测定旋光度可以对药物的纯度进行检查。例如，硫酸阿托品中莨菪碱的检查，硫酸阿托品为外消旋体，无旋光性，而莨菪碱为其左旋体，虽然作用较强，但毒性也大，常作为杂质加以控制。
　　检查方法：取本品，按干燥品计算，加水制成每1ml中含50mg的溶液，依法测定，旋光度不得过一0．400。已知莨菪碱的比旋度为一32．50，控制莨菪碱的限量为24．6％。
　　3．含量测定 具有旋光性的药物，特别是在无其他更好的友法测定其含量时，可采用旋光度法测定。《中国药典》采用旋光度法测定含量的药物有葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、右旋糖酐氯化钠注射液等。应用示例见第十八章糖类药物的分析。,,,0.0.0.0 91305,217,,,,0.0.0.0 91306,217,《中国药典》规定，测定pH值应使用酸度计，酸度计应定期进行计量检定，并符合国家有关规定。
　　1．pH—mV选择 将pH—mV选择钮置于pH档，可将测得的电动势直接转换成pH读数。
　　2．温度补偿 酸度计上每一pH示值间隔相当于2．303RT／F伏，此值随测量电池中溶液的温度变化而变动。因此，pH计上都装有温度补偿旋钮，用以调节指针偏转一个pH单位所相当的毫伏数。例如，25℃时每改变一个pH单位，相当于电动势要改变59mV；如果溶液为l5℃，测量前将温度旋钮转至15℃位置，这时pH计的每一pH读数间隔相当于57mV。
　　3．定位 使用酸度计时，须预先用标准缓冲液对仪器进行校正(定位)，用定位调节钮调节，使pH示值与标准缓冲液的pH值一致。
　　4．测定 经过温度补偿调节和定位调节后，换上待测溶液进行测定，pH计就可准确指示出供试液的pH值。
　　由于pH标准缓冲液是pH测定的基准，所以其配制方法及其pH值的确定均须符合规定。《中国药典》2010年版附录“pH值测定法”项下，规定了五种不同pH值I的标准缓冲液见表3—1，用来对pH计进行校正(定位)，并列出了五种标准缓冲液在0—600C范围内(问隔5℃)的pH值，作为pH测定的统一标准。
,,,0.0.0.0 91307,217,测定pH值时，应严格按仪器的使用说明书操作，并注意下列事项。
(1)测定前，按各品种项下的规定，选择两种pH值约相差3个pH单位的标准缓冲液，并使供试液的pH值处于两者之间。
(2)取与供试液pH值较接近的一种标准缓冲液对仪器进行校正(定位)，使仪器示值与标准缓冲液的数值一致。
(3)仪器定位后，再用另一种标准缓冲液核对仪器示值，误差应不大于±0．02pH单位。若大于此偏差，则应小心调节斜率，使示值与该标准缓冲液的数值相符。重复上述定位与斜率调节至符合要求。否则，需检查仪器或更换电极后，再行校正至符合要求。
(4)每次更换标准缓冲液或供试液前，应用纯化水充分洗涤电极，然后将水吸尽，也可用所换的标准缓冲液或供试液洗涤。
(5)在测定高pH值的供试液和标准缓冲液时，应注意碱误差的影响。碱误差是由于普通玻璃电极对Na+也有响应，使测得的H+活度高于真实值，即pH读数低于真实值，产生负误差。若使用锂玻璃电极，可克服碱误差的影响。
(6)对弱缓冲液或无缓冲作用溶液的pH值测定，除另有规定外，先用苯二甲酸盐标准缓冲液校正仪器后测定供试液，并重取供试液再测，直至pH值的读数在1分钟内改变不超过±0．05为止；然后再用硼砂标准缓冲液校正仪器，再如上法测定；两次pH值的读数相差不应超过0．1，取两次读数的平均值为其pH值。
(7)配制标准缓冲液与溶解供试品的水，应是新沸过并放冷的纯化水，其pH值应为5．5～7．0。
(8)标准缓冲液一般可保持2～3个月，若发现有浑浊、发霉或沉淀等现象时，则不能继续使用。,,,0.0.0.0 91308,217,　《中国药典》中对许多原料药、注射液和滴眼液等制剂规定了pH值检查，例如利巴韦林注射液的pH值应为4．0～6．0，利巴韦林滴眼液的pH应为5．0～7．0。,,,0.0.0.0 91309,217,药物作用(drug action)是指药物与机体生物大分子相互作用所引起的初始作用，是动因。药理效应是机体反应的具体表现，是药物作用的结果。
　　药理效应是机体器官原有功能水平的改变，功能的增强称为兴奋(excitation)，多数药物所引起的药理效应具有选择性(selectivity)，药物选择性有高低之分。选择性高的药物与组织亲和力大，组织细胞对其反应性高。
　　药物作用一般分为局部作用和全身作用。局部作用指在用药部位发挥作用。全身作用又称吸收作用，指药物经吸收入血，分布到机体有关部位后再发挥作用。,,,0.0.0.0 91310,217,　药物的治疗作用(therapeutic effect)是指患者用药后所引起的符合用药目的的作用，有利于改变病人的生理、生化功能或病理过程，使患病的机体恢复正常。根据药物所达到的治疗效果，可将治疗作用分为对因治疗(etiological treatment)和对症治疗(symptomatic treatment)。
　　1．对因治疗用药后消除了原发致病因子，彻底治愈疾病。
　　2．对症治疗用药后改善了患者的症状。,,,0.0.0.0 91311,217,凡是不符合用药目的并给患者带来不适或痛苦的反应统称为药物。
　　不良反应根据治疗目的、用药剂量大小或不良反应严重程度，药物不良反应可分为以下几类。
　　1．副作用副作用(side reaction)是指在药物治疗剂量时，出现的与治疗目的无关的不适反应。副作用是由于药物的选择性低、作用广泛引起的，一般反应较轻微，多数可以恢复。
　　2．毒性反应毒性反应(toxic reaction)是指在药物剂量过大或体内蓄积过多时发生的危害机体的反应，一般较为严重。毒性反应可因剂量过大立即发生，称为急性毒性反应(acute toxicity)，多损害循环、呼吸和神经等系统功能；也因用药时间过长，体内慢慢蓄积后逐渐产生，称为慢性毒性反应(chronic toxicity)，多损害肝、肾、骨髓、内分泌等功能。
　　3．变态反应变态反应(allergic reaction)是指机体受药物刺激所发生的异常免疫反应，引起机体生理功能障碍或组织损伤，又称为过敏反应。
　　4．后遗效应后遗效应(after effect)是指在停药后血药浓度已降低至最低有效浓度以下时仍残存的药理效应。后遗效应可为短暂的或是持久的。
　　5．继发反应继发反应(secondary reaction)是指由于药物治疗作用引起的不良后果。
　　6．停药反应停药反应(withdrawal reaction)是指长期服用某些药物，突然停药后原有疾病的加剧，又称反跳反应。
　　7．特异质反应特异质反应(idiosyncratic reaction)是指某些药物可使少数患者出现特异性的不良反应，反应性质可能与常人不同。,,,0.0.0.0 91312,217,药物剂量与效应关系(dose—effect reactionship)简称量一效关系。是指在一定剂量范围内，同一药物的剂量(或浓度)增加或减少时，其效应随之增强或减弱，两者间有相关性。量一效关系可用量一效曲线(dose—effect curve)或浓度一效应曲线(concentration—effect curve)表示，定量地反映药物作用特点，为临床用药提供参考。
　　
　　药理效应按性质可分为量反应(graded response)和质反应(quantal response)。药理效应强弱呈连续性量的变化，可用数量和最大反应的百分率表示，称其为量反应。,,,0.0.0.0 91313,217,药物的作用是药物小分子与机体大分子相互作用，引起机体生理生化功能改变。药物与机体结合的部位就是药物作用的靶点。
　　1．作用于受体大多数药物作用于受体发挥药理作用，如胰岛素激活胰岛素受体，阿托品阻断M胆碱受体。
　　2．对酶的影响体内酶的种类多、分布广，有些药物以酶为作用靶点，对酶产生激活、诱导、抑制或复活作用。
　　3．影响核酸代谢核酸(DNA及RNA)是控制蛋白质合成及细胞分裂的生命物质。许多抗癌药是通过干扰癌细胞DNA和RNA的代谢过程而发挥作用的。
　　4．影响生理活性物质及其转运很多无机离子、代谢物、神经递质、激素在体内主动转运，需要载体参与，药物干扰这一环节可产生明显的药理效应。
　　5．影响离子通道细胞膜上有许多离子通道，无机离子Na+、K+、ca2+、cl-等可以通过这些通道进行跨膜转运，有些药物可以直接作用于这些通道，而影响细胞功能。
　　6．影响免疫功能许多疾病涉及免疫功能。
　　7．非特异性作用 有些药物通过简单的化学反应或物理作用而产生药理效应。,,,0.0.0.0 91314,217,受体是一类介导细胞信号转导的生物大分子，主要为功能蛋白质，能识别周围环境中的某些微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统。受体可由一个或数个亚基组成，在其上的某些立体构型具有高度特异性，能准确地识别，并与配体或与其化学结构相匹配的药物结合。
　　受体应具有以下特性：
　　(1)饱和性受体数量是有限的，其能结合的配体量也是有限的，因此受体具有饱和性，在药物的作用上反映为最大效应。当药物达到一定浓度后，其效应不会随其浓度增加而继续增加。
　　(2)特异性受体对它的配体有高度识别能力，对配体的化学结构与立体结构具有很高的专一性，特定的受体只能与其特定的配体结合，产生特定的生理效应。同一化合物的不同光学异构体与受体的亲和力相差很大。
　　(3)可逆性配体与受体的结合是化学性的，既要求两者的构象互补，还需要两者间有相互吸引力。
　　(4)高灵敏性受体能识别周围环境中微量的配体，只要很低浓度的配体就能与受体结合而产生显著的效应。
　　(5)多样性同一受体可广泛分布于不同组织或同一组织不同区域，受体密度不同。受体多样性是受体亚型分类的基础，受体受生理、病理和药物因素调节，处于动态变化之中。,,,0.0.0.0 91315,217,受体理论是药效学的基本理论之一。受体理论从分子水平上阐述机体生理病理过程，药物作用及其机制，药物分子结构与其效应之间的关系。受体假说主要有以下几种。
　　1．占领学说1926年Clark提出药物与受体之间存在亲和力，1937年，Gaddum提出受体占领学说(occupation theory)。该学说认为药物必须占领受体才能发挥作用，药物效应与被占领的受体数量成正比，受体全部被占领时，出现最大效应。
　　2．速率学说1961年，Paton提出速率学说(rate theory)。认为药物作用主要取决于药物与受体结合及分离速率，而与药物占领受体量无关。药物作用的效应与其占有受体的速率成正比，即药物分子与受体结合位点相互碰撞时，产生一定量的刺激，并传递至效应器的结果。
　　3．二态模型学说Karlin和Changeux根据实验资料，提出了药物一受体相互作用的两态学说(two state theory)，即受体构型存在两种状态，活化态和失活状态，两者可以相互转化，处于动态平衡。,,,0.0.0.0 91316,217,"受体大致可分为以下几种：
　　1．G蛋白偶联受体　G蛋白偶联受体(G—protein coupled receptors)即鸟甘酸结合调节蛋白相偶联的受体。