孢菌素及半合成头孢菌素类

头孢菌素是由与青霉菌近缘的头孢菌属(Cephalosporium)真菌所产生，天然头孢菌素抗菌效力比较低，而且易产生耐药性。
　　头孢菌素为口一内酰胺环与氢化噻嗪环并合而成，由于氢化噻嗪环中双键与内酰胺中氮原子的未共用电子对形成共轭，而使β－内酰胺环对酸较稳定。头孢菌素为四元环和六元环的稠和体系，其张力较青霉素小。
　　在头孢菌素分子中c一3位存在的乙酰氧基是引起头孢菌素不稳定的主要原因。C－3位的乙酰氧基为一个较好的离去基团，与C一2和C－3间的双键以及β－内酰胺环的氮原子形成一个较大的共轭体系，易接受亲核试剂对β－内酰胺羰基的进攻，使c－3位乙酰氧基带着负电荷离去，导致卢一内酰胺环开环，这是使头孢菌素药物活性降低的主要原因。
　　
　　另外，头孢菌素c－3位的乙酰氧基进入体内后，也易被体内的酶水解生成活性较小的c－3羟基化合物，其羟基和c－2位的羧基处于c－2与C－3间的双键的同一侧，这一特定的空间位置使c－3羟基易和C－2羧基形成较稳定的内酯环。而由于活性必需基团游离羧基的消失，而使头孢菌素失去抗菌活性。

　　通过对c－3位存在的乙酰氧基进行结构改造，可明显改善其抗菌效力和药物代谢动力学性质。由于头孢菌素对酸都比较稳定，可以口服，且毒性比较小，与青霉素很少或无交叉过敏反应。因此，半合成头孢菌素的发展优于半合成青霉素，而且在对青霉素结构改造时取得的成功经验，完全可以应用到头孢菌素的结构改造中。,,,0.0.0.0 91235,217,碳青霉烯、青霉烯、氧青霉烷和单环β－内酰胺类抗生素通常称为非经典的卢一内酰胺类抗生素，多数的β－内酰胺酶抑制剂均属于此类。β－内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，使某些卢一内酰胺类抗生素在未到达细菌作用部位之前水解失活，这是细菌产生耐药性的主要机制。β－内酰胺酶抑制剂是针对细菌对口一内酰胺类抗生素产生耐药机制而研究发现的一类药物。,,,0.0.0.0 91236,217,1．碳青霉烯类

　　2．单环β－内酰胺类
　　单环β－内酰胺类又被称为单环菌素，由于结构较其他β－内酰胺类抗生素简单，利于全合成并与 青霉素类和头孢菌素类都不发生交叉过敏反应，加之对β-内酰胺酶稳定，而引人注目。诺卡菌素A(Nocardicin A)为最早发现单环β-内酰胺抗生素的主要成分，它对β-内酰胺酶稳定，抗菌谱窄。
,,,0.0.0.0 91237,217,大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，其分子结构特征为含有一个内酯结构的十四元或十六元大环，通过内酯环上羟基与去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性苷。这类药物主要有红霉素(Erythromycin)、麦迪霉素(Midecamycin)和螺旋霉素(Spiramycin)等。此类抗生素在生物合成过程中产生结构近似、性质相仿的诸多成分。当菌种或生产工艺改变时。可造成产品中各成分比例不同，因而影响产品质量，另外，由于分子巾存在内酯键，故对酸、碱都不稳定，在体内也易被酯酶所分解，不论发生苷键水解、内酯环开环或脱去酰基反应，都可使其丧失或降低抗菌活性。
　　大环内酯类抗生素作用机制主要为抑制细菌蛋白质的合成。因此，这类抗生素的抗菌谱和抗菌活性相似，即对革兰阳性菌、某些革兰阴性菌、支原体等有较强的作用；与临床常用的其他抗生素之间无交叉耐药性，但细菌对同类药物仍可产生耐药性；但毒性较低，无严重不良反应。
,,,0.0.0.0 91238,217,氨基糖苷类抗生素是由氨基糖(单糖或双塘)与氨基醇形成的苷。由于含有氨基和其他碱性基团，这类抗生素都呈碱性，通常在临床都被制成结晶性硫酸盐或盐酸盐。此类抗生素含多个羟基，为极性化合物，水溶性较高，脂溶性较低，口服给药时吸收不足10％，须注射给药。其水溶液在pH2～11范围内都很稳定。由于分子中糖部分存在若干个手性碳，故具有旋光性，且此类抗生素与血清蛋白结合率低，绝大多数在体内不代谢失活，以原药形式经肾小球滤过排出，对肾脏产生毒性。本类抗生素的另一个较大毒性为对第八对颅脑神经有损害作用，可引起不可逆耳聋，尤其对儿童毒性更大。由于细菌易产生对这类抗生素的钝化酶(磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰转移酶)，而易导致耐药性。
　　临床使用的氨基糖苷类抗生素主要有链霉素、硫酸卡那霉素、硫酸庆大霉素、硫酸妥布霉素、阿米卡星、硫酸依替米星、硫酸奈替米星、新霉素、巴龙霉素和核糖霉素等。
,,,0.0.0.0 91239,217,四环素类抗生素是由放线菌产生以氢化并四苯为基本骨架的一类广谱抗生素。
　　天然的四环素类药物有金霉素(Chlotetracycline)、土霉素(Oxytetracycline)和四环素(Tetrzcy． cline)。

　　在四环素类抗生素结构中都含有酸性的酚羟基和烯醇羟基及碱性的二甲氨基，因此，该类药物均为两性化合物，即具有三个pKa值，分别为2．8～3．4、7．2～7．8、9．1～9．7，利用c-4位α一二甲氨基的碱性，制备了在临床上使用的盐酸盐；C一10与C一12共轭的酚羟基和烯醇羟基为其分子中酸性基团，pKa约为7．5；而C-1和C-2氨甲酰基的共轭作用使C-3羟基的酸性相当于醋酸的酸性。药物等电点为5。,,,0.0.0.0 91240,217, (一)片剂的概念
　　片剂(tablets)是指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，它是现代药物制剂中应用最为广泛的重要剂型之一，近四十年以来，国内外药学工作者对片剂成型理论、崩解溶出机理以及各种新型辅料进行了不断的研究，片剂的生产技术和加工设备也得到了很大的发展，包括全粉末直接压片、流化喷雾制粒、全自动高速压片机、全自动程序控制高效包衣机等新技术、新工艺和新设备已经广泛地应用于国内外的片剂生产实践，从而使片剂的品种不断增多，质量也得到了很大的提高。
　　(二)片剂的特点
　　从上述片剂的概参中可以明显的看出：片剂是将药物粉末(或颗粒)加压而制得的一种密度较高、体积较小的固体制剂，生产的机械化、自动化程度较高，因而产品的性状稳定，剂量准确，片剂成本及售价都较低；其运输、贮存、携带及应用也都比较方便，可以根据不同需要制成速效、长效、咀嚼、口含等不同的类型。,,,0.0.0.0 91241,217,　(一)片剂的种类
　　根据用法、用途以及制备方法的差异，同时也为了最大限度地满足临床的实际需要，已经制备了各种类型的片剂。除了最常用的口服普通压制片(compressed tablets)以外，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、阴道片、阴道泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。
　　(二)片剂的质量要求
　　根据药典附录“制剂通则”的规定，片剂的质量要求主要有以下几个方面：
　　①硬度适中；②色泽均匀，外观光洁；③符合重量差异的要求，含量准确；③符合崩解时限或溶出度的要求；⑤小剂量的药物或作用比较剧烈的药物，应符合含量均匀度的要求；⑥符合有关卫生学的要求。,,,0.0.0.0 91242,217,填充剂(fillers)或稀释剂(diluents)的主要作用是用来填充片剂的重量或体积，从而便于压片；常用的填充剂有淀粉类、糖类、纤维素类和无机盐类等。
　　(1)淀粉：比较常用的是玉米淀粉，它的性质非常稳定，与大多数药物不起作用，价格也比较便宜，吸湿性小、外观色泽好。
　　(2)糖粉：糖粉系指结晶性蔗糖经低温干燥粉碎后而成的白色粉末，其优点在于粘合力强，可用来增加片剂的硬度，并使片剂的表面光滑美观，其缺点在于吸湿性较强，长期贮存，会使片剂的硬度过大，崩解或溶出困难，除口含片或可溶性片剂外，一般不单独使用，常与糊精、淀粉配合使用。
　　(3)糊精：是淀粉水解中间产物的总称，其化学式为(C6H10O5)n•xH20，其水溶物约为80％，在冷水中溶解较慢，较易溶于热水，不溶于乙醇。。
　　(4)乳糖：是一种优良的片剂填充剂，由牛乳清中提取制得，在国外应用非常广泛，但因价格较贵，在国内应用的不多。
　　(5)可压性淀粉：是新型的药用辅料，英、美、日及我国药典皆已收载，我国于l988年研制成功，现已大量供应市场。国产可压性淀粉是部分预胶化的产品(全预胶化淀粉又称为α-淀粉)，与国外Colorcon公司的Starch RXl500相当。本品是多功能辅料，可作填充剂，具有良好的流动性、可压性、自身润滑性和干粘合性，并有较好的崩解作用。
　　(6)微晶纤维素：微晶纤维素是纤维素部分水解而制得的聚合度较小的结晶性纤维素，具有良好的可压性，有较强的结合力，压成的片剂有较大的硬度，可作为粉末直接压片的“干粘合剂”使用。
　　(7)无机盐类：主要是一些无机钙盐，如硫酸钙、磷酸氢钙及药用碳酸钙(由沉降法制得，又称为沉降碳酸钙)等。其中硫酸钙较为常用，其性质稳定，无嗅无味，微溶于水，与多种药物均可配伍，制成的片剂外观光洁，硬度、崩解均好，对药物也无吸附作用。
　　(8)甘露醇：呈颗粒或粉末状，在口中溶解时吸热，因而有凉爽感，同时兼具一定的甜味，在口中无砂砾感，因此较适于制备咀嚼片，但价格稍贵，常与蔗糖配合使用。,,,0.0.0.0 91243,217,"某些药物粉末本身具有黏性，只需加入适当的液体就可将其本身固有的黏性诱发出来，这时所加入的液体就称为湿润剂；某些药物粉末本身不具有黏性或黏性较小，需要加入淀粉浆等黏性物质，才能使其黏合起来，这时所加入的黏性物质就称为黏合剂(adhesives)。因为它们所起的主要作用实际上都是使药物粉末结合起来，所以也可以将湿润剂和黏合剂总称为结合剂(binders)。
　　(1)蒸馏水：蒸馏水是一种湿润剂。
　　(2)乙醇：乙醇也是一种湿润剂。
　　(3)淀粉浆：淀粉浆是片剂中最常用的黏合剂。
　　(4)羧甲基纤维素钠：CMC－Na是纤维素的羧甲基醚化物，不溶于乙醇、三氯甲烷等有机溶剂；溶于水时，最初粒子表面膨化，然后水分慢慢地浸透到内部而成为透明的溶液，但需要的时间较长，最好在初步膨化和溶胀后加热至60～70℃，可大大加快其溶解过程。用作粘合剂的浓度一般为l％～2％，其黏性较强，常用于可压性较差的药物，但应注意是否造成片剂硬度过大或崩解超限。
　　(5)羟丙基纤维素：HPC是纤维素的羟丙基醚化物，含羟丙基53.4％～77．5％(其羟丙基含量为7％～l9％的低取代物称为低取代羟丙基纤维素，即L－HPC，见崩解剂)，其性状为白色粉末，易溶于冷水，加热至50。C发生胶化或溶胀现象；可溶于甲醇、乙醇、异丙醇和丙二醇中。本品既可做湿法制粒的黏合剂，也可作为粉末直接压片的黏合剂。
　　(6)甲基纤维素和乙基纤维素：二者分别是纤维素的甲基或乙基醚化物，含甲氧基26．0％～33．O％或乙氧基44．0％～51,0％。其中，甲基纤维素具有良好的水溶性，可形成黏稠的胶体溶液而作为黏合剂使用，但应注意：当蔗糖或电解质达一定浓度时本品会析出沉淀。
　　(7)羟丙基甲基纤维素：这是一种最为常用的薄膜衣材料，因其溶于冷水成为黏性溶液，故亦常用其2％～5％的溶液作为黏合剂使用。
　　(8)其他黏合剂：5％～20％的明胶溶液，50％～70％的蔗糖溶液，3％～5％的聚乙烯吡咯烷酮(PvP)的水溶液或醇溶液，可用于那些可压性很差的药物，但应注意这些粘合剂黏性很大，制成的片剂较硬，稍稍过量就会造成片剂的崩解超限。