女性生殖(1)

第二节　女性生殖

　　女性的主要生殖器官是卵巢，此还还有输卵管、子宫、阴道及外阴等附属性器官。卵巢的功能是产生卵子和分泌激素。

　　一、月经与排卵及激素调节

　　在青春期前，卵巢激素的分泌量虽然不大，但由于下丘脑GnRH神经元对卵巢激素反馈抑制作用的敏感性较高，而且GnRH神经元尚未发育成熟，所以GnRH的分泌很少，腺垂体FSH与LH分泌以及卵巢的功能也相应处于低水平状态。至青春期，下丘脑GnRH神经元发育成熟，对卵巢激素的反馈抑制作用的敏感性也明显降低，GnRH的分泌增加，FSH和LH分泌也之时差加，卵巢功能开始活跃，呈现周期性变化，表现为卵泡的生长发育、排卵与黄体形成，周而复始，在卵巢甾体激素周期性分泌的影响睛，子宫内膜发生周期性剥落，产生流血现象，称为月经（menstruation），所以女性生殖周期称为月经周期（menstrual cycle）。哺乳动物也有类似周期，称为动性周期。

　　卵巢与子宫的周期性变化，是在下丘脑-垂体-卵巢轴的调控下完成的。卵巢的周期性变化是月经周期形成的基础。习惯上将卵巢周期分为卵泡期与黄体期两个阶段。

　　（一）卵泡期

　　卵泡的生成发育从原始卵泡开始。人每次月经周期通常只有一个原始卵泡在激素的调控下发育成熟，原始卵泡经初级卵泡与次级卵泡期，最后发育为排卵前卵泡（成熟卵泡）。原始卵泡发育到初级卵泡的早期，不受垂体促性腺激素的控制，其发育取决于卵泡本身的内存因素。到初级卵泡发育晚期，颗粒细胞上出现了FSH受体，内膜细胞上出现了LH受体。到次级卵泡期，颗粒细胞上出现了FSH受体数量进一步增加，FSH在雌激素的协高作用下，诱导颗粒细胞出现LH受体，并随着卵泡发育成熟，颗粒细胞与内膜细胞上的LH受体不断增加。从初级卵泡发育阶段开始，卵泡接受垂体促性腺激素的控制，促使其发育成熟。

　　卵泡期开始时，血中雌激素与孕激素浓度均处于低水平，对垂体FSH与LH分泌的反馈抑制作用较弱，血中FSH表现逐渐增高的趋势，一二日后LH也有所增加。近年发现，卵泡液中存在一种促进FSH分泌的蛋白质，称为促FSH释放蛋白（FSH-releasing protein），可能对FSH的增加起一定的作用。生长发育的卵泡颗粒细胞上，除FSH受体增加外，还出现胰岛素样生长因子（IGF）及上皮生长因子（EGF）等与细胞增殖有关因子的受体，在FSH与各生长因子的作用下，颗粒细胞明显发育与分化，并产生芳香化酶，可将内膜产生并弥散转运至颗粒细胞的雄激素（主要为雄烯二酮）转变为雌激素。LH与内膜细胞上的LH受体结合，通过cAMP-蛋白激酶系统，使胆固醇转变为雄激素。内膜细胞产生雄激素，而在颗粒细胞转变为雌激素，称为雌激素分泌的双重细胞学说（图12-2）。

图12-2 雌激素分泌的双重细胞学说示意图

　　排卵前一周左右，卵泡分泌的雌激素明显增多，血中的浓度迅速上升，与此同时，血中FSH的水平有所下降，这是因为：①雌激素选择地对FSH分泌产生抑制作用；②颗粒细胞产生的卵泡抑制素也对FSH分泌发挥抑制作用。值得指出的是FSH浓度暂时处于低水平，但雌激素浓度并不因此而减少，却反而持续增加，其原因是雌激素可加强内膜细胞的分化与生长，可使LH受体数量增加，从而加强合成雄激素及转变为雌激素的过程。

　　至排卵前一天左右，血中雌激素浓度达到顶峰，在其作用下，下丘脑增强GnRH分泌，GnRH经垂体门脉转运至腺垂体，刺激LH与FSH的分泌，以LH的分泌增加最为明显，形成LH高峰（LH surge）。若事先用抗激素血清处理动物，则LH峰不再出现。毁损恒河猴下丘视前区后，LH峰也消失。所以，LH峰是由雌激素高峰所诱导出现的，雌激素这种促进LH大量分泌的作用，称为雌激素的正反馈效应。

　　在LH峰出现之前，卵母细胞已基本发育成熟，但由于包围卵母细胞的颗粒细胞分泌一种卵母细胞成熟抑制因子（oocyte maturation inhibitor,OMI），使卵母细胞成熟分裂中断于前期。LH峰出现的瞬间，高浓度的LH立即抵消OMI的抑制作用，卵母细胞恢复中断了的成熟分裂。成熟卵泡向效巢表面突出，形成透明的卵泡小斑。LH在孕酮的配合下，使卵泡壁溶解酶（如纤溶酶与原酶等）活性增加，导致卵泡壁溶化和松懈。此外LH又可使卵泡分泌前列腺素，后者促使卵泡壁肌样细胞收缩，于是卵细胞与附着的透明带，放射冠从破裂的卵泡壁处被排出，定过程称为排卵(ovulation)。排出的卵子旋即被输卵管伞捕获被抑制，而注射外源LH或HCG（见后文）则能诱发排卵，可见LH峰是控制排卵发生的关键性因素。

　　在人类，每个月经周期起初有15-20个原始卵泡同时开始生长发育，但是通常只有1个卵泡发育成为优势卵泡，最后发育成熟并排卵，其它卵泡均先后退化并形成闭锁卵泡，其原因尚不十分清楚。

　　在卵泡期中，子宫内膜也发生相应的变化，主要表现为内膜增厚，腺体增多并变长，此期长为增生期。

　　（二）黄体期（排卵后期）

　　卵细胞排出后残余的卵泡壁内陷，血管破裂，血液进入腔内凝固，形成血体。血液被吸收后，大量新生血管长入，血体转变为一个血管丰富的内分泌腺细胞团，外观呈黄色，故称为黄体（corpus luteum）。在LH作用下，颗粒细胞与内膜细胞分别转化为粒黄体细胞与膜黄体细胞。LH通过cAMP-蛋白激酶系统，促使黄体细胞分泌大量的孕激素与雌激素，血中孕酮与雌二醇浓度因而明显升高。在月经期中，雌激素发生二次升高，第一次升高发生在卵泡期，第二次升高发生在黄体期，但第二次升高的程度稍低于第一次。在黄体期，料主水平的雌激素有增加黄体细胞上LH受体的作用，故有利于LH促进孕酮的合成，使孕酮维持于高水平。孕酮和雌激素浓度增加，将使下丘脑与腺垂体受到抑制， GnRh 释放减少。FSH与 LH在血中浓度相应下降。

　　在黄体期，子宫内膜在雌激素作用的基础上又接受孕激素的刺激，内膜细胞体积增大，糖原含量增加腺管由直变弯，分泌含糖原的粘液，故称分泌期。在子宫的分泌期，一切为妊娠作好准备，“迎接”受精卵子。若不受孕，黄体的寿命为12-15天，黄体即退化，血中孕激素与雌激素浓度明显下降，子宫内膜血管发生痉挛性收缩，随后出现子宫内膜脱落与流血，出现月经。雌激素与孕激素分泌减少，使腺垂体FSH与LH的分泌又开始增加，重复另一周期。如怀孕，胎盘分泌绒毛膜促性腺激素（CG），使黄体功能继续维持一定时间，适应妊娠的需要。（图12-3）。

图12-3 月经周期血中FSH、LH、E₂及P含量的变化

E₂：雌二醇 P：孕酮

　　二、卵巢的内分泌功能

　　卵巢分泌的雌激素主要为雌二醇（estradiol,E₂），孕激素主要为孕酮(progesterone,P)。此外，卵巢还分泌少量的雄激素。雌二醇是C-18类固醇激素，孕酮是C-21类固醇激素。

　　血中70%雌二醇与SHBG结合，25%与血浆白蛋白结合，其余为游离型；孕酮在血中约有48%与CBG结合，约有50%与血浆白蛋白结合，其余为游离型，雌二醇和孕酮主要在肝降解，雌三醇是雌二醇主要代谢产物，而孕二醇是孕酮的主要降解产物。这些代谢产物与葡萄糖醛酸或硫酸结合，随尿排出体外。

　　下面简述雌激素和孕激素的生理作用。

　　（一）雌激素

　　雌激素主要的作用是促进女性生死器官的发主育和副性征的出现，并维持在正常状态。此外，雌激素对代谢也有明显的影响

　　1．对生殖器官的作用 雌激素与卵巢、输卵管、子宫以及阴道粘膜上靶细胞受体结合，引起细胞DNA、RNA和蛋白质合成增加，促进细胞分裂与生长，从而使上述这些靶器官生长发育，并维持其正常功能。如在青春期前雌激素过少，则生殖器官不能正常发育；雌激素过多，则会出现早熟现象。

　　（1） 卵巢：雌激素除了通过反馈调节经下丘脑-垂全间接影响卵巢活动外，对 卵巢 也有直接作用。实验证明，卵巢组织培养时，雌激素可加速其生长，雌激素可协同FSH促进卵泡发育。FSH在雌激素的协同下，诱发并增加卵泡上LH受体，从而使卵泡对LH的敏感性增加。可见，排卵前的雌激素高峰一方面通过正反馈诱导LH峰的出现；另一方面协同FSH使卵泡上的LH受体增加，有利于LH与期受体结合，并诱发排卵。因此，雌激素是卵泡发育成熟并抑卵不可缺少的调节因素。

　　（2）输卵管：雌激素促进输卵管上皮细胞增生，分泌细胞、纤毛细胞与平滑肌细胞活动增强促进输卵管运动，有利于精子与卵子的运行。

　　（3）子宫：雌激素促进子宫发育，内膜发生增生期的变化。雌激素也促进子宫肌的增生，使肌细胞内肌纤蛋白和肌凝蛋白的含量增加。在雌激素的作用下，子宫肌的兴奋性增高，提高子宫肌对催产素的敏感性。

　　在雌激素的作用下，子宫颈分泌大量清亮、稀薄的粘液，其中的粘蛋白沿宫纵行排列，有利于精子穿行。

　　（4）阴道：雌激素可使阴道粘膜基底细胞分裂周期缩短，上皮细胞增生，糖原含量增加，表浅细胞角化，粘膜增厚并出现皱折。糖原分解使阴道呈酸性（pH4-5），利于阴道乳酸菌的生长，从而排斥其它微生物的繁殖，所以雌激素能增强阴道的抵抗力，随着人月经周期与动物动性周期的变化，阴道涂片所显示的粘膜脱落上皮细胞类型，也出现周期性变化。在雌激素的作用下，涂片以表浅细胞为主，雌激素水平愈高，则表浅细胞的角化程度愈明显。

　　2．对乳腺和副性征的影响 雌激素刺激乳腺导管和结缔组织增生