肿瘤的病因学和发病学（2）

 因、结肠癌丢失基因和Wilms瘤－1等。

　　（1）Rb基因：Rb基因随着对一种少见的儿童肿瘤——视网膜母细胞瘤的研究而最早发现的一种肿瘤抑制基因。Rb基因的纯合子性的丢失见于所有的视网膜母细胞瘤及部分骨肉瘤、乳腺癌和小细胞肺癌等。Rb基因定位于染色体13q14，编码一种核结合蛋白质（P105－Rb）。它在细胞核中以活化的脱磷酸化和失活的磷酸化的形式存在。活化的Rb蛋白对于细胞从G0/G1期进入S期有抑制作用。当细胞受到刺激开始分裂时，Rb 蛋白被磷酸化失活，使细胞进入S期。当细胞分裂成两个子细胞时，失活的（磷酸化的）Rb蛋白通过脱磷酸化再生使子细胞处于G1期或G0的静止状态。如果由于点突变或13q14的丢失而使Rb基因失活，则Rb蛋白的表达就会出现异常，细胞就可能持续地处于增殖期，并可能由此恶变。

　　（2）p53基因：p53基因定位于17号染色体。正常的p53蛋白（野生型）存在于核内，在脱磷酸化时活化，有阻碍细胞进入细胞周期的作用。在部分结肠癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌等均发现有p53基因的点突变或丢失，从而引起异常的p53蛋白表达，而丧失其生长抑制功能，从而导致细胞增生和恶变。近来还发现某些DNA病毒，例如HPV和SV－40，其致癌作用是通过它们的癌蛋白与活化的Rb蛋白或p53蛋白结合并中和其生长抑制功能而实现的。

　　3．多步癌变的分子基础　恶性肿瘤的发生是一个长期的、多因素造成的分阶段的过程，这已由流行病学、遗传学和化学致癌的动物模式所证明。近年来的分子遗传学研究从癌基因和肿瘤抑制基因的角度为此提供了更加有力的证明。单个基因的改变不能造成细胞的完全恶性转化，而是需要多基因的改变，包括几个癌基因的激活和两个或更多肿瘤抑制基因的丧失。以结肠癌的发生为例，在从结肠上皮过度增生到结肠癌的演进过程中，关键性的步骤是癌基因以及肿瘤抑制基因的丧失或突变。这些阶段梯性积累起来的不同基因分子水平的改变，可以在形态学的改变上反映出来（图7－20））。

图7－20　结直肠癌通过上皮增生－腺瘤－癌的阶梯性的演进的分子生物学和形态学改变的关系 （采自Kumar）

　　二、环境致癌因素及其致癌机制

　　1．化学致癌因素　现已确知的对动物有致癌作用的化学致癌物约有1000多种，其中有些可能和人类癌瘤有关。对化致癌物的研究表明：①各种化学致癌物在结构上是多种多样的。基中少数不需在体内进行代谢转化即可致癌，称为直接作用的化学致癌物，如烷化剂。绝大多数则只有在体内（主要是在肝）进行代谢，活化后才能致癌，称为间接作用的化学致癌物或前致癌物，其代谢活化产物称终末致癌物。如3,4－苯并芘是间接致癌物，其终末致癌物是环氧化物；②所有的化学致癌物在化学上都具有亲电子结构的基团，如环氧化物、硫酸酯基团等。它们都与细胞大分子的亲核基团（如DNA分子中的鸟嘌呤的N－7、C-8,腺嘌呤的N－1、N-3，胞嘧啶的N-3等）共价结合，形成加合物，导致DNA的突变。化学致癌物大多数是致突变剂（mutagens）；③某些化学致癌物的致癌作用可由其它无致癌作用的物质协同作用而增大。这种增加致癌效应的物质称为促癌物（promoter），如巴豆油、激素、酚和某些药物。致癌物引发初始变化称为激发作用（initiation），而促癌物的协同作用称为促进作用（promotion）。据此，Berenblum(1942)提出致癌过程的第二阶段学说，即激发和促进两个过程。现在认为激发过程是由致癌物引起的不可逆的过程，使得一种原癌基因（如ras基因）突变性活化，这种突变可遗传给子代细胞；促进过程据目前研究，可能是由于促癌剂（如巴豆油）是细胞内信号转导通道的关键性成分——蛋白激酶C的活化剂，并且能使某些细胞分泌生长因子所致。因此促进作用能促使突变的细胞克隆性生长、抑制其正常分化，最后在附加突变的影响下形成恶性肿瘤。此学说在预恶性肿瘤具有现实意义，因为激发过程是很短暂的，大多不可逆转，而促进过程则很长，一般需10～20年。因此，如能减少环境中的促癌因子，亦可有效地预防恶性肿瘤的发生。

　　主要的化学致癌物质有以下几类：

　　（1）间接作用的化学致癌物：

　　1）多环芳烃：存在于石油、煤焦油中。致癌性特别强的有3,4－苯并芘，1,2,5,6－双苯并蒽，3－甲基胆蒽及9,10－二甲苯蒽等。这些致癌物质在使用小剂量时即能在实验动物引起恶性肿瘤，如涂抹皮肤可引起皮肤癌，皮下注射可引起纤维肉瘤等。3,4－苯并芘是煤焦油的主要致癌成分，还可由于有机物的燃烧而产生。它存在于工厂排出的煤烟、烟草点燃后的烟雾中。近几十年来肺癌的发生率之日益增加，公认与吸烟和工业城市严重的大气污染有密切关系。此外，据调查，烟熏和烧烤的鱼、肉等食品中也含有多环芳烃，这可能和某些地区胃癌的发病率较高有一定关系。多环芳烃在肝经细胞色素氧化酶P450系统氧化成环氧化物，后者以其亲电子基因（不饱和的C－C键）与核酸分子以共价健结合而引起突变。

　　2) 芳香胺类与氨基偶氮染料：致癌的芳香胺类，如乙荼胺、联苯胺、4－氨基联苯等，与印染厂工人和橡胶工人的膀胱癌发生率较高有关。氨基偶氮染料，如以前在食品工业中曾使用过的奶油黄（二甲基氨基偶氮苯，可将人工奶油染成黄色的染料）和猩红，在动物实验可引起大白鼠的肝细胞性肝癌。以上两类化学致癌物主要在肝代谢。芳香胺的活化是在肝通过细胞色素氧化酶P450系统使其N端羟化形成羟胺衍生物，然后与葡萄糖醛酸结合成葡萄糖苷酸从泌尿道排出，并在膀胱水解释放出活化的羟胺而致膀胱癌。

　　3）亚硝胺类：亚硝胺类物质致癌谱很广，可在许多实验动物诱发各种不同器官的肿瘤。但是近年来引起很大兴趣的主要是可能引起人体胃肠癌或其它肿瘤。亚硝酸盐可作为肉、鱼类食品的保存剂与着色剂进入人体；也可由细菌分解硝酸盐产生。在胃内的酸性环境下，亚硝酸盐与来自食物的各种二级胺合成亚硝胺。我国河南林县的流行病学调查表明，该地食管癌发病率很高与食物中的亚硝胺高含量有关。亚硝胺在体内经过羟化作用而活化，形成有很强的反应性的烷化碳离子而致癌。

　　4）真菌毒素：黄曲霉菌广泛存在于高温潮湿地区的霉变食品中，尤以霉变的花生、玉米及谷类含量最多。黄曲霉毒素有许多种，其中黄曲霉毒素B1（aflatoxin B1）的致癌性最强，据估计其致癌强度比奶油黄大900倍，比二甲基亚硝胺大75倍，而且化学性很稳定，不易被加热分解，煮熟后食入仍有活性。黄曲霉毒素B1的化学结构为异环芳烃，在肝通过肝细胞内的混合功能氧化酶氧化成环氧化物而致突变。这种毒素主要诱发肝细胞性肝癌。我国和南非肝癌高发区的调查都显示黄曲霉毒素B1在食物中的污染水平与肝癌的发病率有关。但这些地区同时也是乙型肝炎病毒（HBV）感染的高发区。在HBV感染与黄曲霉毒素B1污染之间的关系方面，分子生物学的研究表明，黄曲霉毒素B1的致突变作用是使肿瘤抑制基因p53发生点突变而失去活性，而HBV感染所致的肝细胞慢性损伤和由此引起的肝细胞持续再生为黄曲霉毒素B1的致突变作用提供了有利的条件。因此HBV感染与黄曲霉毒素B1的协同作用是我国肝癌高发地区的主要致癌因素。此外，也已证明，在我国食管癌高发地区居民食用的酸菜中分离出的白地霉菌，其培养物有促癌或致癌作用。

　　（2）直接作用的化学致癌物：这类化学致癌物不需要体内代谢活化即可致癌，一般为弱致癌剂，致癌时间长。

　　1）烷化剂与酰化剂：例如抗癌药中的环磷酰胺、氮芥、本丁酸氮芥、