成人呼吸窘迫综合征(2)

 性粒细胞被激活或破坏时，释出的这些酶可引起周围蛋白质的分解和组织结构的破坏，使肺泡-毛细血管膜的通透性增高。其中研究较多的是中性粒细胞弹性蛋白酶。例如实验中发现，ARDS病人支气管肺泡洗出液中弹性蛋白酶活性很高，给动物注射内毒素或油酸复制ARDS模型时，其血浆及肺泡洗出液中弹性蛋白酶含量也增多；给动物注射中性粒细胞弹性蛋白酶可引起肺血管内皮及肺泡上皮的通透性增高；组织培养中加入弹性蛋白酶导致内皮细胞分散等，说明中性粒细胞弹性蛋白酶与ARDS中的肺损伤有关。弹性蛋白酶可降解弹性蛋白、胶原蛋白、纤维连接蛋白（fibronectin,FN）等。纤维连接蛋白在内皮细胞之间和内皮细胞与基底膜之间起“锚连”作用。纤维连接蛋白受损，则血管通透性增高。

　　肝脏和肺泡巨噬细胞能合成α1-蛋白酶抑制物（α1-protease inhibitor,α1-PI），后者能抑制弹性蛋白酶。虽然ARDS病人血浆α1-PI可正常，支气管肺泡洗出液中α1-PI活性却降低，可能由于中性粒细胞产生的自由基使其氧化灭活所致。蛋白酶与蛋白酶抑制物间的失衡更加重了蛋白酶对组织的损伤，使肺泡-毛细血管膜通透性增高。

　　3.脂类代谢产物的作用内毒素等许多致病因素激活中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞、内皮细胞等细胞膜上的磷脂酶A2，使膜磷脂裂解为花生四烯酸，后者通过环加氧酶途生成前列腺素，通过脂加氧酶途径生成白三烯。一般认为白三烯，TXA2、和PGF2α既可收缩肺小动脉引起肺动脉高压，也能增加肺微血管的通透性；而PGI2和PGE1则有扩张血管、降低血压，和使血管通透性降低的作用。急性肺损伤的动物及病人肺泡洗出液及血液中TXA2、PGF2α和LTs均增多。有实验证明PGI2和PGE1对急性肺损伤有一定的治疗作用。白细胞、巨噬细胞、肥大细胞和内皮细胞等激活后还可释放血小板活化因子（PAF）。PAF可促使血小板聚集和TXA2合成，从而导致微血管通透性增高。

　　4.蛋白类物质的作用巨噬细胞等激活后尚可释放蛋白类物质,其中较重要的有肿瘤坏死因子(TNF）及白细胞介素ⅠIL-1)。人及动物在内毒素血症时血浆中TNF和IL-1增多。TNF能使肺血管通透性增高,并促使中性粒细胞在肺中聚集；IL-1剌激T淋巴细胞产生白细胞介素2(IL-2),后者也可使肺血管通透性增高。

　　总之,现在一般认为,中性粒细胞巨噬细胞在肺内聚集、激活释出大量氧自由基和蛋白酶及脂类代谢产物和蛋白类,引起肺泡-毛细血管膜的损伤和通透性增高,导致肺水肿，这是ARDS的主要发病机制。虽然有报导白细胞减少的病人患败血症时也可发生急性肺损伤，用药物使动物中性粒细胞减少对注油酸引起肺损伤并无明显影响，但这些事实并不足以否定中性粒细胞的致病作用，因为外周血液中的中性粒细胞数不一定能反映肺循环中的粒细胞数。而且究竟需要多少中性粒细胞激活就足以引起急性肺损伤尚不了解，也可能正常聚集在肺血管中的中性粒细胞只有一部分被激活就足以损伤肺而导致ARDS。

　　（二）凝血系统在ARDS发病中的作用

　　ARDS病人肺活检及死后尸解发现，肺小动脉血栓可发生于肺充血、水肿、出血及透明膜的形成之前。ARDS病人合并有弥散性血管内凝血者，其低氧血症和肺顺应性降工远较未合并DIC者为重，中性粒细胞激活和肺组织损伤所释放的促凝物质，肺血管内皮损伤和血液停滞，可导致血小板聚集和血管内凝血形成微血栓。肺内广泛微血栓形成可能引起：①肺循环阻力增加使肺动脉压升高，未堵塞的肺血管则血液量增大和毛细血管压升高，导致压力性肺水肿；②血栓损伤血管壁和血小板释放的血管活性物质以纤维蛋白降解产物，可使血管通透性增高致渗透性肺水肿；③血小板的消耗、纤维蛋白降解产物的抗凝作用、和血管壁的损伤可引起肺内出血；④血小板释放的5-HT等介质使支气管收缩，影响肺通气。近年特别引人注目的是纤维蛋白降解产物（FDP）的作用，发现严重创伤烧伤或感染病人中，已合并ARDS者血中FDP水平比未发生ARDS者高得多，而且ARDS病情与FDP浓度有一定平行关系。将纤维蛋白碎片D（FD）注入家兔血管，可引起进行性外周血液血小板减少、肺间质内白细胞浸润，肺血管通透性增高和肺功能不全；如注入血浆白蛋白、纤维蛋白及纤维蛋白碎片E，则不出现以上病变。很可能小板上有FD特异的膜受体，后者与FD结合可激活血小板，引起血小板聚集和释放反应。另外，FD也是趋化物，能促使中性粒细胞在肺内聚集、粘附和激活，由此加重肺的损害。

　　正常肺毛细血管内皮的通透性比肺泡上皮高10倍。ARDS中肺毛细血管通透性的变化早于肺泡上皮，故先发生肺间质水肿，后出现肺泡水肿。肺泡上皮的损伤使Ⅱ型上皮细胞生成的表面活性物质减少，可导致肺不张，形成功能性分流。

　　在全身性病理过程如败血症、休克等，中性粒细胞粘附于血管内皮以及血管内凝血引起的组织损伤，不仅发生于肺内，也可发生于肝、肾、肠、心、内分泌器官等处，故不能把ARDS看成仅仅是肺的损伤。但肺的血流量最大，毛细血管床面积也最大，故肺受累最重，使病人主要表现为急性呼吸衰竭．

　　四、成人呼吸窘迫综合征时肺呼吸功能变化

　　ARDS所致外呼吸功能障碍以肺泡通气-血流比例失调为主，加上弥散功能障碍，表现为低氧血症性呼吸衰竭。极严重病例有总的肺泡通气量减少时可出现高碳酸血症性呼吸衰竭。

　　（一）肺泡通气－血流比例失调

　　由于Ⅱ型肺泡上皮细胞受损致表面活性物质的生成减少，肺泡水肿使表面活性物质被稀释和破坏，和肺泡过度通气引起的表面活性物质消耗，以致肺泡表面张力升高，肺顺应性降低，导致肺不张，由此形成功能性分流和真性分流。中性粒细胞等释出的白三烯等介质使支气管收缩，和水肿液堵塞小气道，气可造成肺通气障碍而形成功能性分流。ARDS病人分流量可达肺血流量的30％。肺血管内微血栓形成、血管活性物质引起不均匀的肺血管收缩、以及肺间质水肿对血管的压迫，不仅可增加肺血管阻力使肺动脉压升高。尚可增加死腔样通气。因此，肺泡通气-血流比例失调是病人发生呼吸衰竭最主要的原因。

　　（二）弥散功能障碍

　　肺间质和肺泡水肿、透明膜的形成和慢性阶段细胞的增生及肺纤维化，均可增加弥散膜的厚度，导致弥散功能障碍。

　　（三）肺泡通气量减少

　　ARDS时肺部病变的分布是不均的。肺顺应性降低引起的限制性通气障碍和小气道阻塞引起的阻塞性通气障碍，造成部分肺泡通气量减少，未受累或病变较轻的肺泡反而代偿性通气增强，排出过多的二氧化碳，故病人Paco2反而降低。当肺泡-毛细血管膜损伤更广泛更严重时，全肺总的肺泡通气量将减少，CO2将潴留而发生高碳酸血症，此时Pao2将进一步下降。

　　肺通气障碍、Pao2降低对血管化学感受器的剌激、肺充血和肺水肿对J感觉器的剌激，导致病人呼吸窘迫。[J感受器（juxtapulmonary capillary receptor）位于肺泡毛细血管旁，能感受毛细血管压力剌激，肺充血、肺水肿受剌激反射性地引起呼吸加快。

　　五、成人呼吸窘迫综合征的防治原则

　　（一）治疗原发疾病

　　消除ARDS的原因，如抗感染、抗休克治疗等。

　　（二）吸氧与呼气末正压呼吸

　　ARDS病人发生低氧血症的主要机制是肺内功能性分流，所以吸氧疗法对提高其Pao2的作用较小。吸呼高浓度氧可提高Pao2，但吸入氧浓度在60％以上2～3天就可能引起氧中毒，反而加重ARDS。
呼气末正压（positive end expiratory pressure, PEEP）呼吸使呼气末时气道及肺泡压大于大气压，可将原来萎陷的气道和肺泡张开，恢复其气体交换功能，从而减少肺内分流，提高Pao2用PEEP呼吸尚可降低吸入气的氧浓度。但呼气末压力过高会压迫肺血管和心脏，使心输出量减少，导致循环性缺氧。

　　（三）维持液体平衡，控制肺水肿

　　如适当限制入水量、利尿等。

　　（四）用药物减轻肺泡-毛细血管膜的损伤和降低膜通透性

　　针对肺泡-毛细血管膜损伤的机制，采用相应的药物进行发病学治疗，有的已取得一定疗效，有的还处于实验阶段。曾试用的药物有：抗氧化剂（如超氧化物歧化酶）、蛋白酶抑制剂、磷脂酶A2抑制剂（如阿的平）、TXA2合成酶抑制剂（如咪唑）、脂加氧酶抑制剂（如U－60，257）、肝素和右旋糖酐、C5a及TNF的抗体、钙通道阻滞剂（如戊脉安）、其他扩血管药（如腺苷）、PGE和PGI2、以及肾上腺皮质激素等。