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心力衰竭的发病机制(1)

作者：admin发布时间：2012-11-01 19:24浏览：次

第四节　心力衰竭的发病机制

　　心力衷竭的本质是心肌收缩性减弱。为了理解有关的问题，本节将首先简要地复习心肌收缩的分子生物学基础，然后讨论心力衰竭的一般发病机制，以及肥大心肌转向衰竭的机制。

　　心肌的收缩物质是组成粗、细肌丝的心肌蛋白。粗肌丝的主要成分是肌球蛋白（myosin），其分子量约50万，全长1500A，一端为杆状的尾部，另一端为粗大的头部（S₁），二者之间是能弯曲的颈部（S₂）。头部又分成两片，是ATP酶的活动中心，它在肌动蛋白和肌球蛋白之间的搭桥和粗细肌丝之间的滑行中起着重要作用。细肌丝的主要成分是肌动蛋白（actin），分子量47.000，分子呈球状，串联而成双链螺旋状的细肌丝纤维。在双链间的沟槽内，杆状的向肌球蛋白（tropmyosin）和肌动蛋白卷曲在一起，每距400A处还有一个肌钙蛋白（troponin）分子。向肌球蛋白和肌钙蛋白是调节蛋白，本身不起收缩作用，但能调节肌动蛋白与肌球蛋白的联结，而使心肌纤维发生收缩和舒张。肌钙蛋白由三个亚单位组成，即向肌球蛋白亚单位（tropotroponin,TnT）、抑制亚单位（inhibrtor troponin, TnI）钙结合亚单位（calciumcombining troponin, TnC）在心肌兴奋-收缩偶联中起重要作用（图12－1、2）。

图12－1 心肌收缩蛋白和调节蛋白　　　　　　　　　　
A.肌球蛋白分子结构模式图，说明见正文。　　　　　　
B.肌动蛋白分子呈球形，串联而成双链螺旋状的细肌丝。
　向肌球蛋白在两个肌动蛋白链之间。　　　　　　　　
　每隔400A有一肌钙蛋白复合体。　　　　　　　　　　
C.示粗、细肌丝在收缩与舒张时的相互关系。

　　Ca²⁺在心肌兴奋时的电活动与机械收缩之间起偶联作用。当心肌除极化时，Ca²⁺从细胞外转移到心肌细胞的胞质中，同时也从肌质网释放入胞质。因此胞质内Ca²⁺浓度升高（由10^-8M升至10^-5M）。此时肌钙蛋白的TnC即迅速与Ca²⁺结合。这种结合相继使TnC和TnI的构型发生变化，其结果是TnI从肌动蛋白移开。这种构型变化又可通过TnT影响向肌球蛋白的位置，使向肌球蛋白旋转到肌动蛋白两条螺旋状链的深沟中，从而使肌动蛋白的受点暴露而与肌球蛋白头部相接触，形成横桥。S₁的ATP酶随即作用于ATP而释放能量，肌动球蛋白（actomyosin）乃发生收缩。心肌收缩后，由于Ca²⁺又重新移到细胞外及进入肌质网，胞质内Ca²⁺浓度又降至10^-8M。此时，肌钙蛋白的TnC失去了Ca²⁺，TnC和TnI的构型恢复原状，故TnI又与肌动蛋白结合，进而通过TnT使向肌球蛋白从肌动蛋白的深沟中转移出来，而恢复原来的位置。于是肌动蛋白上的受点又被掩盖，肌动球蛋白重新解离为肌动蛋白和肌球蛋白，横桥解除，心肌乃舒张。

图12－2 Ca²⁺与肌钙蛋白结合引起心肌收缩的示意图

在舒张期（左），肌钙蛋白复合体三成分（I、C、T）使向肌球蛋白

（Tm）位于细肌丝（A）螺旋沟的外侧，从而阻止细肌丝与肌球蛋白

横桥（M）发生作用。当Ca²⁺与肌钙蛋白C（右）结合引起一系列的

活动使I与细肌丝分开、从而使Tm移进细肌丝的螺旋沟中，细肌丝乃得

　　以与肌球蛋白横桥相互作用而引起心肌收缩。

　　下文将着重讨论慢性心力衰竭的发病机制。

　　从心肌分子结构及兴奋收缩偶联过程的基础出发，目前认为心肌负荷过重和心肌受损等病因引起心肌收缩性减弱的一般机制大致有下述几个方面。

　　一、心肌能量代谢障碍

　　（一）能量生成（释放）障碍

　　心肌主要借各种能源物质包括脂肪酸，葡萄糖等的有氧氧化而获得能量。心肌细胞对氧的需要量很大，摄取能力很强，在正常安静情况下，冠状动静脉血氧含量差可高达14ml%。可见，心肌氧供给不足或有氧氧化过程的障碍，均可使心肌细胞内能量生成不足而导致心肌收缩性减弱。

　　严重的贫血、冠状动脉硬化等所引起的心肌缺氧，是导致心肌细胞内能量生成不足的常见原因。维生素B₁缺乏时，由于焦磷酸硫胺素（丙酮酸脱羧酶的辅酶）生成不足，丙酮酸的氧化发生障碍，故也可引起心肌能量生成不足。肥大的心肌也可因心肌缺氧而导致能量生成不足（详后文）。

　　（二）能量利用障碍

　　心肌细胞内氧化磷酸化过程中所产生的ATP，在心肌兴奋-收缩偶联过程中受到肌球蛋白头部ATP酶的作用而水解，为心肌收缩提供能量。实验表明，部分动物的心肌由肥大转向衰竭时，心肌耗氧量和ATP含量并不减少而完成的机械功却显著减少，说明心肌利用ATP中的化学能作机械功的过程有障碍，即心肌的能量利用发生障碍。有人发现，随着心肌负荷过重而发生心肌肥大时，心肌收缩蛋白的结构发生变化，肌球蛋白头部ATP酶的活性降低，ATP水解发生障碍，因此能量利用发生障碍，心肌收缩性乃因而减弱。这种现象也可见于老年人及甲状腺功能低下的心脏。关于心肌收缩蛋白质结构发生变化的机制尚未阐明。

　　二、兴奋-收缩偶联障碍-Ca²⁺的运转失常

　　近年来，在心力衰竭的发病机制中，因Ca²⁺运转失常引起的心肌兴奋-收缩偶联障碍，受到了很大重视。正常心肌在复极化时，心肌细胞内肌质网的ATP酶（钙泵）被激活，从而使胞质中的Ca²⁺逆着浓度差被摄取到肌质网中储存；同时，另一部分Ca²⁺则从胞质中被转运到细胞外。于是心肌细胞胞质Ca²⁺浓度降低。心肌舒张。心肌除极化时，肌质网向胞质释放Ca²⁺，同时又有Ca²⁺从细胞外液进入胞质，因而胞质中Ca²⁺浓度增高，心肌收缩。心肌兴奋-收缩偶联障碍的发生机制主要有：

图12－3 心肌能量代谢

　　（一）肌质网摄取Ca²⁺减少有人发现，在过度肥大的心肌中，肌质网ATP酶的活性降低，因而在心肌复极化时肌质网摄取和储存Ca²⁺的量减少，除极化时肌质网向胞质释放的Ca²⁺也因之减少。由此所引起的心肌细胞除极化时胞质内Ca²⁺浓度的低下可能是心肌收缩性减弱的重要原因。

　　另据报道，在肌质网摄取Ca²⁺减少的同时，线粒体对Ca²⁺摄取量增多，但线粒体在心肌除极化时向胞质释放Ca²⁺的速度却非常缓慢。Ca²⁺在心肌细胞中这种异常的分布也是胞质Ca²⁺浓度降低的一个原因。此外，还有人认为线粒体内Ca²⁺的增多可引起氧化磷酸化脱偶联，从而使能量生成不足。

　　（二）酸中毒和高钾血症 Ca²⁺的运转也受H⁺和K⁺的影响。在心力衰竭时有一定程度的缺氧，故可有细胞外液H⁺和K⁺浓度的增高。关于H⁺如何影响运转的问题也未完全清楚。不同的作者提出过不同的假设：Katz等曾认为H⁺能在肌钙蛋白上与Ca²⁺竞争结合位置，因而在H⁺过多时就能取代Ca²⁺的位置而使心肌的兴奋-收缩偶联发生障碍。也有人报道，在H⁺浓度增高时，Ca²⁺与肌质网的结合比较牢固，除极化时肌质网释放Ca²⁺减少，故H⁺增多时，心肌的兴奋-收缩偶联发生障碍。前文已经提到，正常心肌细胞在除极化时有Ca²⁺从细胞外液进入胞质，而最近有人报道，在细胞外液H⁺浓度增高时，Ca²⁺的内流减慢，故心肌兴奋-收缩偶联发生障碍。