脂肪酸代谢（2）

甲基丙二酰CoA变位酶的辅酶是5′－脱氧腺苷B12(5′dAB12)，维生素B12缺乏或5′－dAB12生成障碍均影响变位酶活性，使甲基丙二酰CoA堆积。结果，一方面甲基丙二酰CoA脱去辅酶A，生成甲基丙二酸引起血中甲基丙二酸含量增高(甲基丙二酸血症)，并从尿中排出体外(24小时排出量大于4mg时称为甲基丙二酸尿症)。另一方面又引起丙酰CoA浓度增高，可参与神经髓鞘脂类合成，生成异常脂肪酸(十五碳、十七碳和十九碳脂肪酸)，引起神经髓鞘脱落、神经变性(临床上称为亚急性合并变性症)。

　　2.ω-氧化：脂肪酸的ω-氧化是在肝微粒体中进行，由加单氧酶催化的。首先是脂肪酸的ω?碳原子羟化生成ω-羧脂肪酸，再经ω醛脂肪酸生成α、ω-二羧酸，然后在α-端或ω-端活化，进入线粒体进入β-氧化，最后生成琥珀酰CoA。

　　3.α-氧化：脂肪酸在微粒体中由加单氧酶和脱羧酶催化生成α-羟脂肪酸或少一个碳原子的脂肪酸的过程称为脂肪酸的α-氧化。长链脂肪酸由加单氧酶催化、由抗坏血酸或四氢叶酸作供氢体在O2和Fe2+参与下生成α-羟脂肪酸，这是脑苷脂和硫脂的重要成分，α-羟脂肪酸继续氧化脱羧就生成奇数碳原子脂肪酸。α-氧化障碍者不能氧化植烷酸(phytanic acid,3、7、11、15-四甲基十六烷酸)。牛奶和动物脂肪中均有此成分，在人体内大量堆积便引起Refsum氏病。α-氧化主要在脑组织内发生，因而α-氧化障碍多引起神经症状。

　　4.不饱和脂肪酸(unsaturated fatty acid)的氧化：人体内约有1/2以上的脂肪酸是不饱和脂肪酸，食物中也含有不饱和脂肪酸。这些不饱和脂肪酸的双键都是顺式的，它们活化后进入β-氧化时，生成3?顺烯脂酰CoA，此时需要顺?3反?2异构酶催化使其生成2?反烯脂酰CoA以便进一步反应。2?反烯脂酰CoA加水后生成D?β-羟脂酰CoA，需要β-羟脂酰CoA差向异构酶催化，使其由D?构型转变成L?构型，以便再进行脱氧反应(只有L?β-羟脂酰CoA才能作为β-羟脂酰CoA脱氢酶的底物)。

　　不饱和脂肪酸完全氧化生成CO2和H2O时提供的ATP少于相同碳原子数的饱和脂肪酸。

　　(四)酮体的生成与利用

　　酮体(acetone bodies)是脂肪酸在肝脏进行正常分解代谢所生成的特殊中间产物，包括有乙酰乙酸(acetoacetic acid约占30%)，β-羟丁酸(β?hydroxybutyric acid约占70%)和极少量的丙酮(acetone)。正常人血液中酮体含量极少(约为0.8?.0mg/dl,0.2?2mM)，这是人体利用脂肪氧化供能的正常现象。但在某些生理情况(饥饿、禁食)或病理情况下(如 糖尿病)，糖的来源或氧化供能障碍，脂动员增强，脂肪酸就成了人体的主要供能物质。若肝中合成酮体的量超过肝外组织利用酮体的能力，二者之间失去平衡，血中浓度就会过高，导致酮血症(acetonemia)和酮尿症(acetonuria)。乙酰乙酸和β-羟丁酸都是酸性物质，因此酮体在体内大量堆积还会引起酸中毒。

　　1.酮体的生成过程：

　　酮体是在肝细胞线粒体中生成的，其生成原料是脂肪酸β-氧化生成的乙酰CoA。首先是二分子乙酰CoA在硫解酶作用下脱去一分子辅酶A，生成乙酰乙酰CoA。??

　　在3－羟－3－甲基戊二酰CoA(hydroxy methyl glutaryl?CoA,HMG?CoA)合成酶催化下，乙酰乙酰CoA再与一分子乙酰CoA反应，生成HMG?CoA，并释放出一分子辅酶。这一步反应是酮体生成的限速步骤。

　　HMG-CoA裂解酶催化HMG-CoA生成乙酰乙酸和乙酰CoA，后者可再用于酮体的合成。

　　线粒体中的β－羟丁酸脱氢酶催化乙酰乙酸加氢还原（NADH+H+作供氢体），生成β-羟丁酸，此还原速度决定于线粒体中[NADH+H+]/[NAD+]的比值，少量乙栈酸可自行脱羧生成丙酮。

　　上述酮体生成过程实际上是一个循环过程，又称为雷宁循环(lynen cycle)，两个分子乙酰CoA通过此循环生成一分子乙酰乙酸(见图5－12)。

图5-12　肝脏内酮体的生成

　　酮体生成后迅速透过肝线粒体膜和细胞膜进入血液，转运至肝外组织利用。

　　2.酮体的利用过程

　　骨骼肌、心肌和肾脏中有琥珀酰CoA转硫酶(succinyl?Coa thiophorase)，在琥珀酰CoA存在时，此酶催化乙酰乙酸活化生成乙酰乙酰CoA。?

　　心肌、肾脏和脑中还有硫激酶，在有ATP和辅酶T存在时，此酶催化乙酰化酸活化成乙酰乙酰CoA。

　　经上述两种酶催化生成的乙酰乙酰CoA在硫解酶作用下，分解成两分子乙酰CoA，乙酰CoA主要进入三羧酸循环氧化分解。

　　丙酮除随尿排出外，有一部分直接从肺呼出，代谢上不占重要地位，肝外组织利用乙酰乙酸和β-羟丁酸的过程可用下图表示(图5－13)。

图5-13　酮体利用过程

　　肝细胞中没有琥珀酰CoA转硫酶和乙酰乙酸硫激酶，所以肝细胞不能利用酮体。

　　肝外组织利用酮体的量与动脉血中酮体浓度成正比，自中酮体浓度达70mg/dl时，肝外组织的利用能力达到饱和。肾酮阈亦为70mg/dl，血中酮体浓度超过此值，酮体经肾小球的滤过量超过肾小管的重吸收能力，出现酮尿症。脑组织利用酮体的能力与血糖水平有关，只有血糖水平降低时才利用酮体。

　　酮体的生成和利用过程可用下图表示(图5-14)。

图5-14　酮体的生成和利用

　　3.酮体生成的意义

　　(1)酮体易运输：长链脂肪酸穿过线粒体内膜需要载体肉毒碱转运，脂肪酸在血中转运需要与白蛋白结合生成脂酸白蛋白，而酮体通过线粒体内膜以及在血中转运并不需要载体。

　　(2)易利用：脂肪酸活化后进入β-氧化，每经4步反应才能生成一分子乙酰CoA，而乙酰乙酸活化后只需一步反应就可以生成两分子乙酰CoA，β-羟丁酸的利用只比乙酰乙酸多一步氧化反应。因此，可以把酮体看作是脂肪酸在肝脏加工生成的半成品。

　　(3)节省葡萄糖供脑和红细胞利用：肝外组织利用酮体会生成大量的乙酰CoA，大量乙酰CoA

　　抑制丙酮酸脱氢酶系活性，限制糖的利用。同时乙酰CoA还能激活丙酮酸羧化酶，促进糖异生。肝外组织利用酮体氧化供能，就减少了对葡萄糖的需求，以保证脑组织、红细胞对葡萄糖的需要。脑组织不能利用长链脂肪酸，但在饥饿时可利用酮体供能，饥饿5?周时酮体供能可多达70%。

　　(4)肌肉组织利用酮体，可以抑制肌肉蛋白质的分解，防止蛋白质过多消耗，其作用机理尚不清楚。

　　(5)酮体生成增多常见于饥饿、妊娠中毒症、 糖尿病等情况下。低糖高脂饮食也可使酮体生成增多。

　　二、脂肪酸的合成

　　人体内的脂肪酸大部分来源于食物，为外源性脂肪酸，在体内可通过改造加工被人体利用。同时