细胞因子对神经内分泌系统的影响（2）

 的长时程增强现象（long-term polentiation,LTP），故IL-2可能以此方式参与海马的学习和记忆过程。

　　（5）IL-2具有较强的神经内分泌效应，与IL-1、IL-6及TNF一样，参与免疫反应时对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴系的激活。已经证实，10-15-10-12M水平的IL-2可刺激离体垂体前叶细胞ACTH的分泌，但抑制PRL及TSH的基础分泌，抑制GH、L/FSH的释放。以IL-2治疗癌症患时，血中ACTH，皮质醇及β-END均明显上升。

　　（6）IL-2刺激胶质细胞表达髓鞘碱性蛋白（myelin basic protein,MBP）及其mRNA的表达，促进大鼠少突胶质细胞的分化，对少突胶质细胞有细胞毒样作用。

　　（7）IL-2还可能参与多发性硬化症（MS）的病理过程，因脑内MS斑块中心及边缘区IL-2的免疫阳性染色增强。

　　以上所述说明IL-2也是重要的神经免疫内分泌介质。IL-2及其受体在脑内的不均一分布提示其具备特定的功能，可能参与行为、学习和记忆等生理过程。

　　（三）IL-6

　　1.IL-6及IL-6R在神经及内分泌系统的分布　大鼠脑内星形胶质细胞在刺激下可生成IL-6mRNA。正常大鼠脑内也有IL-6及IL-6R分布，脑外伤后，二者的表达均升高。大鼠正常的垂体前叶培养细胞能稳定生成较多的IL-6，且主要由滤泡星形细胞（follicolostellate cell）所分泌。各种人垂体腺瘤中均有IL-6及其mRNA的表达，某些瘤体中甚至20%的瘤细胞为IL-6免疫染色阳性。垂体前叶中的IL-6合成和分泌受许多因素的影响，如IL-1、TNF-α、垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）、GRP、LPS等都可刺激IL-6的释放，其中IL-1的作用涉及PLA2和PLA1，为类花生酸依赖性的。PACAP及CGRP的效应是由PKA介导的。垂体前叶的125I-IL-6结合位点Kd为2.7nM，密度为170结合点/细胞。

　　2.IL-6的细胞内分泌效应　IL-6通过PLA2介导的方式刺激下丘脑释放CRH，也可作用于正中隆起促进CRH的分泌，但不影响AVP的释放。对星形胶质细胞，IL-6促进NGF合成。IL-6可刺激清醒大鼠ACTH的释放，促进FSH、LH及PRL的分泌。

　　（四）TNF-α

　　1.TNF-α的合成及分布　TNF-α在神经及神经内分泌组织中的合成及颁布上报道较少。在人脑的小胶质细胞中发现TNF-α的生成。人D54-MG恶性胶质瘤细胞也有TNF-α及其受体表达。星形胶质细胞在LPS、IFN-γ及IL-1β的诱导下也可生成TNF-α。

　　2.TNF-α的中枢神经效应　TNF-α有中枢致热效应，并促进星形胶质细胞表达脑啡肽原mDNA，对人胶质瘤细胞有下调SP受本的效应。TNF-α可诱导人胶质瘤细胞合成IL-8及MCAF，能减少实验性脑肿瘤的体积。新近发现，TNF-α可降低神经元胞体的K+电导，从而诱发去极化反应。于脑脊液中输注TNF-α，观察到血脑屏障的通透性增加，白细胞渗出增多。

　　3.TNF-α对内分泌的影响　TNF-α可影响各种垂体前叶激素的分泌。较一致的报道是整体给予TNF-α明显升高血浆中ACTH浓度。离体条件下TNF-α对ACTH分泌的影响报道不一。有文献称TNF-α抑制多种下丘脑释放激素对垂体前叶激素分泌的刺激效应，尤其是抑制ACTH的分泌，TNF-α还抑制培养的垂体前叶细胞分泌GH；也有报道说明TNF-α可明显刺激ACTH、TSH及GH的分泌，并刺激PRL、LH及IL-6的释放，TNF-α降低胞内cAMP的含量，PG可能介导TNF-α对TSH、GH及ACTH分泌的促进作用。TNF-α刺激PRL分泌的效应，涉及Ca2+动员。在TNF-α的作用下有15%的垂体前叶细胞内Ca2+浓度有变化。TNF-α对垂体前原代培养细胞有剂量依赖性促增殖效应，抗TNF-αMcAb可阻断此反应。另外，TNF-α可促进人胎儿胰岛β细胞的增殖，并抑制人类的黄体功能。

　　（五）IFN

　　IFN可明显促进成年大鼠小胶质细胞表达MHC抗原及FcR，并刺激超氧离子的生成。IFN-γ能减轻实验性变态反应性脑炎的病变程度，影响雪旺氏细胞表达MHC抗原。向海马神经元微电泳IFN-γ，可剂量依赖地刺激其放电活动。离体垂体前叶细胞在IFN-γ作用下，分泌PRL及IL-6。但另有报道发现IFN-γ通过FSC介导而抑制ACTH、PRL及GH的分泌。IFN-α2体内给药，可提高人血浆中ACTH及皮质醇的浓度。IFN-γ对甲状腺细胞的作用与上不同，它可抑制培养的人甲状腺细胞表达HLA-DR抗原，T3的释放和甲状腺细胞的作用与上不同，它可抑制培养的人甲状腺细胞表达HLA-DR抗原，抑制T3的释放和对碘的摄取。

　　（六）其它细胞因子

　　IL-4、IL-7、IL-8对海马神经元有保护性作用。M-CSF存在于神经元、小胶质细胞及神经母细胞瘤细胞中，人胎儿小胶质细胞含M-CSF较少，但可受LPS诱导表达较多的M-CSF及其mRNA。M-CSF抑制小胶质细胞在基础及诱导条件下表达MHc Ⅱ类分子，但星形胶质细胞不受M-CSF的影响。M-CSF对小胶质细胞而言可能起着自分泌调控作用。GM-CSF影响小胶质细胞的分化，诱导其不依赖IFN-γ功能。