抗独特型抗体在医学中的应用（2）

d stimulator,LATS）。以后研究发现针对抗TSH的独特型抗体中有一部分应能模拟TSH的作用，能与TSHR结合而刺激甲状腺素的分泌。

　　进一步研究证实：（1）来自 甲亢患者血清中TSHαId可促进甲状腺上皮细胞对碘的摄取；（2）αId作为TSHR的配体，检测到TSHR的分子量为197kDa；（3）αId的Fab段可直接与TSh McAb结合并TSH与TSH McAb的结合，TSH也可抑制αId与TSHR的结合。

　　3.抗独特型抗体与类风湿关节炎　类风湿关节炎患者血清中存在类风湿因子（rheumatoid tacfor,RF）,在来自不同个体的类风湿因子之间存在着不同程度的交叉反应，表明这些RF存在着交叉反应独特型（IdX）。Bona等在研究针对人IgM型RF的IdX时，发现一种特殊的抗独特型抗体，称为epidody，这种抗体不仅能与IgM类风湿因子可变区结合，同时也可与IgG的Fc段结合。Chen等合成了与该种Igm RF可变区IdX中氨基酸序列相同的一段多肽作为抗原，免疫家兔制备抗体，结果该抗体可与Igm RF的轻链和IgG结合，提示IgM RF的轻链和IgG上具有交叉反应性抗原决定簇。以上述实验为依据，似乎存在这样的可能：由RF刺激机体产生的epibody可广泛地与人Igg Fc段结合，所形成的免疫复合物沉积于关节滑膜等部位，导致类风湿性关节炎等自身免疫损伤。此外，有人认为许多自身抗体上具有交叉反应Id，这些IdX与外界微生物感染时诱发产生抗体的Id有交叉反应。当相应的微生物感染机体时，刺激产生特异性抗体以及相应的抗Id抗体，后者可通过与自身抗体可变区上IdX的相互作用，诱发自身免疫应答，从而导致免疫损伤。

　　(三)抗独特型抗体与肿瘤免疫

　　表达于肿瘤细胞的肿瘤相关抗原刺激小鼠产生相应的抗体(Ab1),用这种Ab1免疫另一小鼠可诱导产生针对Ab1的抗独型抗体,其中Ab2β（模拟肿瘤相关抗原）注入荷肿瘤的动物或病人可诱导出称之为抗-抗-独特型抗体的Ab3，由于这种Ab3与最初肿瘤相关抗原所诱导的Ab1具有相同的抗原特异性，因此又称为Ab1`。

图9-12 模拟 肿瘤相关抗原的Ab2β诱导出Ab3（Ab1`）

　　采用模拟肿瘤相关抗原的Ab2β刺激机体的抗肿瘤免疫应答，已在许多动物实验中得到证实，包括B淋巴细胞肿瘤、T细胞性白血病、乳腺癌、黑素瘤、小鼠肉疚、结肠癌、胰腺癌等（表9-3）。目前，有几种肿瘤相关抗原抗Id已开始临床I期验证，有些病例显示出一定的疗效。

　　Lery等（1982、1985）应用淋巴细胞杂交瘤技术，制备了针对病人结节性淋巴瘤B细胞表面免疫球蛋白的αId（4D6），获得一定的疗效（图9-13）。

　　在实验研究中发现，有的肿瘤相关抗原如黑素瘤相关蛋白聚糖（MPG）难于在动物体内诱导出MPG特异性抗体，但是模拟MPG抗原的Ab2β可诱导出肿瘤相关抗原的特异性抗原，提示Ab2β可能通过打破机体对某些肿瘤相关抗原的天然免疫耐受，从而诱导相体产生抗肿瘤相关抗原的免疫应答。

　　需要注意的是抗Id在一定条件下可抑制机体的免疫应答。Flood等（1980）报道了由抗IdT细胞所诱导的免疫抑制作用。小鼠纤维肉瘤1591和1316都有很强的免疫原性，在正常情况下移植到小鼠体内后100%被排斥。如先用纤维肉瘤1591效应T淋巴母细胞（含TCr Id）免疫正常同类系小鼠，然后分为两组，分别移植1591和1316肉瘤，结果发现，移植1591组约有2/3小鼠丧失排斥肉瘤的能力，而移植1316组仍100%被排斥，说明TCr Id T淋巴母细胞所诱导的免疫抑制作用是特异性的，其机理可能是αIdT细胞杀伤或抑制了肉瘤特异性T效应细胞。

表9-3　肿瘤相关抗原抗Id临床前研究和临床I期验证（举例）

肿瘤相关抗原 Ab1 Ab2 治疗肿瘤 应 用 情 况 T细胞肿瘤抗原gp37（SN2肿瘤相关抗原） SN2（McAb） 4DC6（McAb） 皮肤性T淋巴瘤（CTCL） 在家兔和小鼠体内诱导出Ab3，与绝大多数CTCL发生结合反应，已开始I期临床验证 高分子量癌胚抗原（HMW-CEA） 116NS-3d(3019)(McAb) 3H1(McAb) 人结肠癌、胰腺癌 在小鼠体内诱导出Ab3，特异性结合CEA和结肠癌细胞株LS174T 黑素瘤相关蛋白聚糖（MPG） 　 　 　 在猴子体内诱导出Ab3，与大多数人黑素瘤细胞结合，抑制黑素瘤细胞侵入基底膜基质；免疫沉淀出MPG 乳腺癌粘蛋白样蛋白（400kDa） MC-10 11D2 乳腺癌 在不同种动物诱导出Ab3，与MC-10阳性抗原发生结合反应 小鼠肉瘤MCA-1490 　 4.72(McAb) MCA-1490 抑制小鼠肉瘤生长，诱发MCA1490肉瘤特异性迟发型超敏反应 结节性淋巴瘤 　 4D6 B细胞瘤 对肿瘤病人本身有作用，约50%病人病性缓解 结肠直肠癌相关抗原 17-1A GA733 多克隆抗体（羊） 结肠直肠癌 Ab2注入晚期病人能产生Ab3，能与结肠肿瘤细胞发生结合反应，约43%病人有改善 人高分子量黑素瘤抗原（high-MrMAA） 　 MK2-23(McAb) 黑素瘤 部分病人产生的病人疗效优于不产生Ab3病人，近20%病人转移肿瘤缩小

　　注：CTLC:cutaneous T cell lymphoma

　　 CEA:carcinoembryonic antigen

　　 MPG:melanoma-associated proteoglycan

　　 high-MrMAA:human high molecular mass melanoma associated antigen

图9-13 抗Id（4D6）治B细胞瘤示意图