HLA的临床应用（2）

 DR3 56.4 　　慢性活动性肝炎 DR3 13.9 　　粥样泻 DR3 10.8 　　干燥综合征 DR3 9.7 　　阿狄森氏病 DR3 6.3 　　胰岛素依赖型糖尿病DR3 5.0 　 DR4 6.8 　 DR3/4 14.3 　 DR2 0.25 　 DR3，DQ8 100.0 　　甲状腺毒症 DR3 3.7 　　肺-肾综合征 DR2 13.1 　　结核样型麻风 DR2 8.1 　　多发性硬化症 DR2 4.8 　　嗜睡病 DR2 100.0 与I类HLA-B27抗原相关的疾病 　 　 　　强直性脊柱炎 DR27 103.5 　　Reiter氏病 DR27 37.0 　　沙门氏菌感染后的关节炎 DR27 29.7 　　耶尔森菌感染后的关节炎 DR27 17.6 　　前葡萄膜炎 DR27 14.6 与I类其他抗原相关的疾病 　 　 　　亚急性甲状腺炎 B35 13,6 　　寻常型牛皮癣 Cw6 13.3 　　血色素沉着病 A3 8.2 　　重症肌无力 88 4.4
　　HLA与某些疾病相关的机理目前尚不完合明了，可能与以下几种假说有关。

　　1.分子模拟假说（molecular mimicry hypothesis）某些病原微生物的抗原与HLA抗原分子结构相似，即为共同抗原，可能导致两种后果：（1）机体对这种病原微生物产生交叉免疫耐受，不能产生有效的免疫应答，保护了病原微生物；（2）病原微生物刺激机体产生相应的抗体，损伤了具有共同抗原的组织细胞。如强直性脊椎炎或莱特氏综合征患者细胞表面B27抗原与肺炎杆菌蛋白成分有一段共同的氨基酸序列。与胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）相关的风疹病毒膜蛋白上存在与患者MHc Ⅱ类抗原β链上相同的氨基酸序列。

　　2.受体学说（receptor hypothesis）　HLA抗原作为某种病毒的受体。如小鼠MHc Ⅱ类抗原是乳酸脱氢酶病毒（lactate dehydrogenase virus,LDV）的受体。

　　3.免疫应答基因　Ir基因通过其产物Ia抗原影响巨噬细胞提呈抗原或与其它细胞间相互作用，使机体对某些疾病易感。如IDDM的发生至少需要DR抗原β链57位或DQ抗原β链57位氨基酸之一为非天冬氨酸。

　　4.连锁不平衡学说　 HLA基因与真正疾病的易感基因连锁不平衡。如几乎所有发作性睡眠病患者都是DR2、DQ1，在DNA分型上常是DQA1*0102/DQB1*0602组合。先天性肾上腺肥大症病人，体内缺乏固醇-21羟化酶，常为HLA-B47。贝切特氏病（Behcet's disease）与HLAB51相关，如患者B22则不表现眼部症状。IDDM患者C4AQO，C4B3，BfF1，DR3-D3-B8（或B18）-A1，与DR4-D4-B15（或B40）-A2常同时出现。

　　5.补体基因缺陷或扩展单倍型连锁不平衡　如全身性红斑狼疮为C4AQO、C4BQO，引起补体C4等缺乏，尤以C4QO与HLA-DR2同时出现时发病率更高。先天性肾上腺肥大症（CAH）：C4QO。慢性活动性肝炎：C4AQO、C4BQO，HAL-A1-B8-DR3-C2C-BfS-C4AQO-C4B1。Graves病：C4B3。精神分裂证；C4BQO。IDDM：HLA-A1-Cw7-D8-C4AQO-C4B1-BfS-DR3,HLA-A30-Cw5-B18-C4A3-C4BQO-BfF1-DR3,HLA-A2-Cw3-B62-C4A3-C4B29-BfS-DR4。

表6-19补体基因或补体基因缺陷和扩展单体型连锁不平衡与疾病的相关性（举例）
 疾　病 补体基因（或基因缺陷）和扩展单位体型 C2缺乏症 C2QO，HLA-A25-B18-DR2-CS42 发作性睡眠 德国白种人HLA-B-DR2-CS31 　 欧洲人BfS、C4A3、C4B1，常与DR2连锁不平衡 全身性红斑狼疮（SLE） C4AQO（尤与DR2同时出现），C4BQO 胰岛素依赖性糖尿病（IDDM） BfF1，C4QO，C4B3 　 HLA-B8-DR3-CS01-GLO2 　 HLA-B18-DR3-C（F1）30 　 HLA-B15-DR4-CS33 　 HAL-B38-DR4-CS21 慢性活动性肝炎 C4AQO，C4BQO 　 HLA-A1-B8-DR3-CS01-GL02 麸质过敏性肠病（或乳糜泻，GSEP） HLA-B8-DR3-CS01 　 HLA-B44-DR7-CF31 Graves病 HLA-B8-DR3-CS01 　 HLA-B18-DR3-C（F1）30 先天性肾上腺增生综合症（CAH） HLA-B14-DR1-CS2（1，2） 　 HLA-B47-DR7-CF031
　　（三）HLA-Ⅲ类基因及MHC-EH与疾病的相关情况

　　HLA-Ⅲ类基因及MHC-EH与疾病相关的报道近年不断增加，但因与人种间的差异交叉混合，有时甚难分析，现选择比较公认的几项作为便证，略于介绍。

　　C4QO的出现机制及其与疾病的关联近年颇受重视。不少实验证实C4QO的出现只有50%左右是由于C4基因的缺失，其作50%是由于基因不表达（伪基因）与基因转换（gene conversion,如C4A基因表达为C4B产物或反之）。SLE时C4QO频率增加，且在C4RFLR实验中证实，C4基因的缺失频率也增高。还有报告称，白种人C4AQO常与HLA-[A1-B8-DR3]，C4BQO常与HLA-[B18-DR3]呈明显的连锁不平衡。此外C4QO增加的疾病还报告有IDDM、Graves氏病、亚急性硬化性全脑炎等。C2QO与SLE的关联也较明显。至于Bf至今未见QO的报道。

　　关于C4单体型及补体型与疾病的关联材料不多，曾有报导法国人IDDM的易感补体型为BfF-C4A3-C4BO和BfS1-C4A2，中性补体型为BfF1-C4B3和BfF-C4A3-C4BO，保护性补体型为BfS（或F）-C4A3-C4B1。曾有报告称，SLE时CS00较多见，重症肌无力时CS42较多见。

　　至于HLA-EH与疾病的关联情况报道很多，且各有不同，今选择一些如表6-19供参考。