癌基因与抑癌基因（3）

 肿瘤发生的基因，它们的丢失、突变或失去功能，好可使潜在的致癌因素如激活的癌基因发挥作用而致癌。

　　遗传学分析表明，人类的许多肿瘤细胞都有隐性遗传损害，已在染色体上定位的损害见表22-5。

表22-5 人类肿瘤的隐性遗传损害

肿　　瘤 受损害的染色体 神经母细胞瘤、黑色素瘤、甲状腺癌嗜铬细胞瘤、MEN2 1p 乳癌 1p 小细胞肺癌、宫颈癌、肾细胞癌、肺腺癌 3p 结直肠癌、家族性息肉 5p 膀胱癌 9p 星状细胞瘤、MEN2 10p 膀胱癌、乳癌、横纹肌肉瘤、肝母细胞瘤胚胎瘤、肾母细胞瘤（Wilm's Tumor）肺癌  11p MEN1 11p 视网膜母细胞瘤、成骨肉瘤、小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、乳癌 13p 小细胞肺癌、结肠癌、乳癌、成骨肉瘤、星状细胞瘤、肺磷癌 17p NF1 17p 结肠癌 18p 听神经瘤、脑膜瘤、NF2、嗜铬细胞瘤 22p

　　抑癌基因概念是在研究视网膜母细胞瘤（Retinoblastoms ,RB）的遗传损害时提出来的。RB有家族性和散发性两种类型，其发闰机制不同。前者有先天的隐性遗传损害，其种系基因是有缺陷的，患RB的频率可高达80-90%，且往往是双侧，散发性RB，两次体细胞突变发生在同一个细胞，机率很小，患病也是单侧，Kundson早在1971年就提出RB发病的“两次击中学说”。现代分子遗传学分析手段的发展充分支持这一学说（图22-5）。1986年Draper统计，RB携带者发生第二原发癌的机率比一般人群要高数百倍。

图22-5

　　关于抑癌基因如何起作用所知甚少，总体上总对生长起着控制作用，是一类生长控制基因或负调控基因，若功能丧失则失去负调控，细胞只能接受正调控信号，抑癌基因产物的功能多种多样，已确定的几中抑癌基因产物及其功能如表22-6。

表22-6 已确定的几种抑癌基因
 基因 染色体定位
相关肿瘤 基因产物及功能 RB 13q14 RB、成骨肉瘤、胃癌、SCLC、乳癌、结肠癌 p105，控制生长 WT 11p13 WT、横纹肌肉瘤、肺癌、膀胱癌、乳癌、肝母细胞瘤 WT-ZFP，负调控转录因子 NF-1 17p12 神经纤维瘤、嗜铬细胞瘤、雪旺氏细胞瘤、神经纤维肉瘤 GAP，拮抗p21rasB DCC 18q21.3 结肠瘤 P192, 细胞粘附分子 p538 17p13 星状细胞瘤、胶质母细胞瘤、结肠癌、乳癌、成骨肉瘤、SCLC、胃癌、磷状细胞肺癌 P53 控制生长 erb A 17q21 ANLL T3受体，含锌指结构的转录因子

　　（*p53的野生型是抑癌基因，而其突变型属癌基因）

　　提要

　　癌基因可分为病毒癌基因和细胞癌基因，前者包括DNA肿瘤病毒的转化基因和RNA肿瘤病毒的癌基因，而细胞癌基因又称为原癌基因，因为它是病毒癌基因的原型。病毒癌基因能使宿主细胞发生恶性转化，形成肿瘤，而正常的细胞癌基因无此能力。当细胞癌基因的表达失控，或因结构改变而致表达产物的活性改变时，则可导致细胞转化，进而形成肿瘤，此种情况叫做癌基因的激活。癌基因的激活的大体上有以下几种方式，即（1）插入强启动子或增强子，（2）基因突变（3）基因扩增（4）基因重排或染色体易位。肿瘤的发生与发展往往涉及多种癌基因的激活。

　　已发现的细胞癌基因大都是一些与正常细胞生长增殖、分化和凋亡密切相关的非常保守的“看家基因”。它们的表达产物或是生长因子、生长因子受体，或是小分子G蛋白、蛋白激酶，或是转录因子，总之都是各种信号转导途径中的关键分子，有极重在的生理功能。正因如此，它们的表达是受到严密而精细的调控的。

　　抑制基因是一类生长控制基因或负调控基因，它们的缺失或突变从而丧失功能时，将会导致细胞的恶性转化反之，在实验条件下，若将基导入转化的细胞则可抑制其恶性表型。某些抑癌基因，例如P53和erbA，突变后不仅丧失原有功能，而且还可促进肿瘤的发生，亦即变成了癌基因。

　　复习题

　　1、什么叫做癌基因、原癌基因和抑癌基因？

　　2、什么叫做细胞癌基因的激活？举例说明癌基因的激活有哪几种方式？

　　3、为什么说细胞癌基因与细胞信号转导有密切关系？