膜受体介导的信号转导（4）

e) 　　　　　 　JNK(c－Jun N－terminal kinase), P38, etc. 　　(11)MOS/Raf protein kinase 2.蛋白酪氨酸激酶 　　(1) Growth factor receptors 　　　　　 　EGFR: EGFR.erbB2,erbB3 　　　　　 　INSR:INSR, IGF?1R 　　　　　 　FGFR:FGFR, FGFR2, c?kit 　　　　　 　DGFR:PDGFR, CSFIR 　　(2) Non?receptor tyrosine kinase 　　　　　 　src family: src,Yes,Lyn,Fyn,Lck,etc 　　　　　 　Syk family:Syk, ZAP70 　　　　　 　JAK family: JAK1,JAK2, JAK3 　　　　　 　Tec family: Btk,Itk,etc

　　表中列出的多种蛋白激酶都属于重要的信号转导分子，在此不可能一一介绍。在这些蛋白激酶中，对于细胞功能影响较大的有PKA、PKG、PKC、MAPK和PTK等。PKA、PKG和PKC已在G蛋白偶联受体中提及，因此这里仅介绍MAPK和PTK。

　　①MAP激酶(Mitogen Activated Protein Kinase, MAPK)

　　MAPK属于蛋白丝/苏氨酸激酶，是接受膜受体转换与传递的信号并将其带入细胞核内的一类重要分子，在多种受体信号传递途径中均具有关键性作用。在未受刺激的细胞内，MAPK为静止型，当其接收上游分子棗MAPKK(MAp Kinase Kinase)的磷酸化调控信号后，MAPK中相邻的苏氨酸和酪氨酸均被磷酸化，从而成为活化形式的MAPK(图21-18)。目前在MAPK的上游存在着一个

图21-18　MAPK的活化

图21-19　MAPK的逐级激活

　　由蛋白激酶构成的MAPK逐级激活系统。上述使MAPK磷酸化的MAPKK又受到MAPKKK(MAp Kinase　Kinase Kinase)的调节。这种逐级激活系统又再受其上游分子的调控(图21-19)。

　　MAPK被激活以后，转移至细胞核内。在核内，它可以使一些转录因子发生磷酸化从而改变胞内基因表达的状态。另外，它也可以使一些其它的酶发生磷酸化使之活性发生改变。目前已经知道，MAPK参与多种细胞功能的调控，尤其是在细胞增殖、分化及凋亡过程中，它具有关键性作用。

　　MAPK途径在果蝇中已发现了7种不种类型，在哺乳动物细胞中已证实至少有三种MAPK成员，即ERK、JNK和P38。它们的调控机制和作用的靶分子均有所差异。

　　②蛋白酪氨酸激酶(Protein Tyrosine Kinase, PTK)

　　蛋白酪氨酸激酶作用于蛋白质中的酪氨酸残基使之磷酸化，很多细胞信号转导的最早期事即为多种蛋白质的酪氨酸磷酸化。在细胞的生长与分化过程中，酪氨酸磷酸化大部分具有正向调节作用，无论是生长因子作用后正常细胞的增殖、恶性肿瘤细胞的增殖，还是T细胞、B细胞或肥大细胞的活化都伴随着瞬间发生的多种蛋白分子的酪氨酸磷酸化。蛋白酪氨酸激酶的抑制剂可以阻断上述细胞的应答反应。

　　根据蛋白酪氨酸激酶在细胞内的位置可以将其分为三类：

　　A.蛋白酪氨酸激酶受体

　　这一类蛋白酪氨酸激酶为跨膜蛋白，其胞外部分为配体结合区，中间有跨膜区，胞内部分含有蛋白酪氨酸激酶的催化结构域(图21－17)。

　　蛋白酪氨酸激酶受体与配体结合后往往形成二聚体，继而发生酶活性的增高，使受体胞内部分的酪氨酸磷酸化增强，磷酸化的受体酶活性进一步增强。此外更重要的是，磷酸化的受体可以慕集含有SH2结构域(见后)的信号分子，从而将信号传递至下游分子。

　　B.位于胞浆部分的蛋白酪氨酸激酶

　　胞浆内亦含有多种PTKs，这些蛋白激酶或接受受体传递的激活信号，或受其它蛋白质的调节而发生活性改变，其主要作用是作为受体和最终效应分子之间的中间介导分子。已知的主要种类有：

　　(1)src家族：src、Fyn、Lck、Lyn等，与受体结合存在，当配体与受体结合后被激活；

　　(2)Tec家族：Btk、Itk、Tec等，与受体结合或不结合存在，配体结合后被激活；

　　(3)ZAP70家族：ZAP70和Syk，与磷酸化的受体结合后被激活；

　　(4)JAK家族：JAK1、JAK2、JAK3等。

　　这些PTKs或者直接与受体形成复合物，或者间接地依次被激活，在传递受体信号过程中起着接力棒的作用。它们的结构见图21-20。

图21－20　胞浆PTK的结构

　　C.核内蛋白酪氨酸激酶

　　大部分的酪氨酸蛋白激酶位于胞膜上或胞浆内，近年来却发现核内也存在着酪氨酸蛋白激酶，这对于信号在核内的传递有重要意义。重要的核内PTKs有Abl和Wee。Abl既存在于胞核内，也存在于胞浆中，已发现它参与转录过程和细胞周期的调节；Wee只存在于核内，它可调节Cyclin-2的活性，抑制其磷酸化，对细胞进入有丝分裂期具有调节作用。

　　(2)蛋白磷酸酶(Protein Phosphotase)

　　蛋白磷酸(酯)酶是指具有催化已经磷酸化的蛋白分子发生去磷酸化反应的一类酶分子。它们与蛋白激酶相对应存在，共同构成了磷酸化与去磷酸化这一重要的蛋白质活性的开关系统。正如蛋白激酶催化的磷酸化由于底物不同，有的表现为活性增高，有的表现为活性降低一样，蛋白磷酸酶所催化的去磷酸化反应也对于不同的底物有不同的反应(图21-21)。

图21-21　蛋白酪氨酸磷酸酶对蛋白酪氨酸激酶的调控作用?

PTK：Protein Tyrosine Kinase　 PTP：Protein Tyrosine Phosphotase S:Substrate

　　蛋白磷酸酶的分类也与蛋白激酶类似，是根据它所作用的氨基酸残基决定的。目前已知的蛋白磷酸酶包括蛋白丝氨酸/苏氨酸磷酸酶和蛋白酪氨酸磷酸酶两大类，另外还有个别的蛋白磷酸酶具有双重作用，即可同时作用于酪氨酸和丝氨酸残基。

　　蛋白激酶和蛋白磷酸酶均作用于有限的底物，它们的催化作用的特异性及其在细胞内的分布特异性决定了信号转导途径的精确性。

　　(3)低分子量G蛋白(Small G Protein)

　　

图21-22　Ras的活化及其调控因子

　　低分子量GTP结合蛋白在多种细胞反应中具有开关作用，它们位于MAPK系统的上游，是一类重要的信号转导分子。第一个被发现的低分子量G蛋白是Ras，因此这一类蛋白质被称为Ras超家族成员。由于它们均由一个GTP酶结构域构成，亦将之称为Ras样GTP酶。

　　低分子量G蛋白的共同特点是，当结合了GTP时即成为活化形式，这时可作用于下游分子使之活化，而当GTP水解成为GDP时(自身为GTP酶)则回复到非活化状态。这一点与Gα类似，但是Ras家族的分子量明显低于Gα。

　　在细胞中存在着一些专门控制低分子量G蛋白活性的低分子量G蛋白调节因子，这些调节因子受膜受体信号的影响，调节低分子量G蛋白活性，低分子量G蛋白再作用于MAPK系统。在这些调节因子中，有的可以增强低分子量G蛋白的活性，如鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)和鸟嘌呤核苷酸解离抑制因子(GDI)，有的可以降低低分子量G蛋白活性，如GTP酶活化蛋白(GAP)等(图21－22)。

　　目前已知的Ras超家族成员已超过50种，它们又可以分为数个亚家族，在细胞内分别控制不同的信号转导途径，每一个成员都有其各自的特点。

　　(4)介导信号转导分子相互作用的结构元件