集落刺激因子（CSF）(4)

 红斑狼疮以及免疫性血小板减少性紫瘢病人血清或血浆中M-CSF的水平可升高。

　　（五）SCF

　　干细胞因子（stem cell factor,SCF)又称肥大细胞生长因子（mast cell growth factor,MGF)，最初是从Buffalo大鼠肝细胞系中cDNA克隆成功，在小鼠MGF基因位于第10号染色体SL基因，是C-kit的配体（C-kit ligand,KL)，因此也称之造血生长因子KL。

　　1.SCF的产生　主要由肝细胞产生。

　　2.SCF的分子结构　人和小鼠SCF分别由248和220个氨基酸组成，约有80%同源性。SCF可以可溶性和膜结合两种形式存在，可能与SCf mRNA剪接或蛋白酶切割位点不同有关。在体内SCF以非共价相连同源二聚体形式存在，单体分子量约31kDa，单体中含有4个半胱氨酸残基，形成分子内二硫键。糖基对SCF生物学活性并非必需。

　　3.SCF受体　SCF受体即是C-kit，成熟SCF受体分子由953个氨基酸组成，其中胞膜外区497个氨基酸，属免疫球蛋白超家族成员，组成5个Ig样的结构域，与M-CSFR、PDGFR有较高的同源性；穿膜区由23个疏水性氨酸组成；胞浆区433个氨基酸，含有酪氨酸激酶和自身磷酸化的结构域。SCFR表达于多种干细胞、集落形成细胞和肥大细胞等。

　　4.SCF的生物学作用

　　（1）促进IL-3依赖的早期造血前体细胞的增殖和分化，可以IL-3、G-CSF、GM-CSF和EPO等细胞因子协同促进髓样、淋巴样和红细胞样细胞的产生。

　　（2）促进肥大细胞增殖。

　　（3）促进黑素母细胞（melanoblasts)的增殖。

　　SCF在骨髓移植、造血功能障碍以及干细胞基因治疗中有潜在的应用价值。目前SCF已进入临床Ⅰ期试验，主要治疗乳腺癌和淋巴瘤病人。

　　（六）EPO

　　红细胞生成素（erythropoietin,EPO)是一种刺激红细胞产生的糖蛋白。

　　1.EPO的产生

　　（1）肾脏是EPO产生的主要来源，产生EPO细胞为肾小管基底膜外侧的肾小管周围间质细胞（peritubular interstitial cell)，由于这些细胞释放第Ⅷ因子，因此这种EPO产生细胞可能是一种肾小管周围毛细血管的内皮细胞。组织氧利用率下降所引起组织缺氧是诱导EPO产生的主要刺激因素。

　　（2）肝脏中枯否氏细胞

　　（3）骨髓中巨噬细胞

　　2.EPO的分子结构和基因　人和小鼠EPO基因分别定位于第7和第5号染色体。人EPO基因组为单拷贝，5.4kb长，有5个外显子和4个内含子。EPO基因上游有TATA盒，5′UTR处有AP-1、SP-1、NF-IL-6、GRE和NF-κB的结合序列。EPo cDNA编码193个氨基酸，包括27个氨基酸先导序列，成熟EPO分子由166个氨基酸组成，分子量为18kDa，在CHO细胞中表达rEPO为30kDa ，糖占39%，在人尿中的EPO为34kDa糖蛋白。

　　3.EPO受体　1989年从MEL细胞745表达文库中EPORcDNA克隆成功。人EPOR基因位于19号染色体，裸肽分子量为55kDa，糖基化后为66kDa，由508个氨基酸残基组成，包括24氨基酸残基的先导序列，成熟EPOR为484个氨基酸残基，其中，胞膜外区226，穿膜区22，胞浆区236个氨基酸残基，胞膜外结构属红细胞生成素/细胞因子受体超家族。还可能存在着66kDa与其它膜分子的复合物。EPOR有高亲和力和低亲和力两种，至今对EPOR组成的确切结构和信号转导还不清楚。目前至少已发现3种在自然状态下由于膜受体裂解脱落的可溶性EPO受体（sEPOR)。

　　4.EPO的生物学作用　EPO特异地作用于红细胞样前体，对其它细胞系几乎没有作用。EPO刺激骨髓中红细胞样前体细胞产生红细胞样集落形成单位（colony-forming unit-erthroid,CFU-E)和红细胞样爆发形成单位（burst-forming unit-erythroid,BFU-E)。CFU-E为迅速分裂的红细胞样前体细胞，对低浓度EPO即有反应；BFU-E则为更不成熟的红细胞样前体细胞，对EPO反应后，其分裂速度较慢。

　　EPO水平过高见于：（1）原发性红细胞增多症；（2）继发性红细胞增多症，如高原居住者，慢性阻塞性肺疾患，紫绀性心脏病，高亲和力血红蛋白病，吸烟，局限性肾脏缺氧，恶性或良性肾脏肿瘤，肝细胞瘤，肝癌，肾上腺肿瘤等。EPO水平过低主要见于肾功衰竭或晚期肾病引起的贫血，慢性感染、类风湿性关节炎、AIDS、肿瘤引起的贫血，其他原因引起的贫血等。患上述疾病机体可能产生IL-1、TNF-α，这些细胞因子是EPO活性的抑制剂。再生障碍性贫血、缺铁性贫血、地中海性贫血、巨幼细胞性贫血等病人EPO水平反而升高，表明上述贫血症原因并非由EPO缺乏所引起。

　　EPO主要用于肾功衰竭引起的贫血，还可用于类风湿性关节炎、多分性骨髓瘤、非Hodg-kin氏淋巴瘤、AIDS、化疗等原因引起的贫血。1989年美国FDA批准Amgen公司首先将rEPO投放市场。

　　（七）CSF的临床应用

　　如前所述，多种CSF已广泛应用于临床治疗多种疾病，体内应用CSF可提高循环血液中的血细胞，纠正贫血，减少感染等并发症，可明显改善症状，降低病死率。其主要适应症是下列原因引起的血液细胞减少（参见表4-15和表4-16）。

　　（1）肿瘤化疗引起的血液细胞减少；

　　（2）肿瘤放疗引起的血液细胞减少；

　　（3）骨髓移植后重建造血功能；

　　（4）再生障碍性贫血以及慢性肾衰、肿瘤及血引起的贫血；

　　（5）艾滋病、骨髓发育异常综合征（MDS）患者血细胞减少；

　　（6）烧伤等。