Ⅰ型超敏反应（2）

 触抗原的途径与速发型反应的类型可能有关，全身性过敏反应一般与抗原直接进入血循环有关，如昆虫毒液或药物所致的超敏反应；外源性哮喘和花粉症常由于吸入抗原所致；而荨麻疹是食物变态反应的常见表现。

　　4．TH细胞和细胞因子 IgE抗体的类别转换（isotype switching）取决于TH细胞，说明T细胞非依赖性抗原不能诱发IgE抗体的产生。Okumur和Tada早就证明，B细胞产生IgE抗体需T细胞辅助，但近年由于有了T细胞克隆、重组细胞因子和抗细胞因子抗体故可详细剖析T细胞所起的精确作用。已知鼠和人的TH细胞均可根据分泌细胞因子种类的不同而分成为TH1和TH2两个亚群，TH1细胞分泌IIL-2、IFN-γ和淋巴毒素，但不分泌IL-4、IL-5和IL-6；相反，TH2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10，但不分泌IL-2、IFN-γ和淋巴毒素。TH1细胞分泌的细胞因子主要的生物学作用是增强免疫系统的细胞毒活性和介导迟发超敏反应，而TH2细胞分泌的细胞因子主要在抗体形成及变态反应过程中起作用。TH1和TH2之间通过细胞因子而互相调节。1986年以来在鼠和人的体内、体外研究表明，IL-4促进IgE合成，而IFN-γ抑制IL-4所诱导的IgE合成，说明TH1和TH2细胞均调控IgE的合成。IL-4除诱导人和鼠合成IgE外，还能诱导人IgG4和鼠IgG1抗体合成。变应原致敏B细胞合成IgE需IL-4的机制之一是IL-4为B细胞提供了活化信号，因而B细胞由产生IgM转换成产生IgE抗体，所以IL-4是个Ig类转换因子。特应患者可能有较多产生IL-4的变应原特异性T细胞并能分泌较多IL-4。IL-4能在mRNA水平上阻断单核细胞、CD3+、CD4+或CD8+T细胞由植物凝集素（Lectin）所诱导的IFN-γ产生，也能抑制IL-1、TFN-α和PGE2的产生，而这些细胞因子均能抑制IgE合成。因此IL-4和IFN-γ量的比例和相互制约的平衡调节可能是IgE合成的重要决定因素。

　　除IL-4外，单核细胞、B细胞、内皮细胞和T细胞产生的IL-6也能增加IgE合成，IL-6可能为增加IgE合成提供了一类非特异性信号。IL-3和IL-5对IL-4所诱导的IgE合成也有协同作用。IL-10能抑制小鼠T细胞产生IFN-γ，因此可能通过间接上调IgE合成而加重变态反应。

　　NK细胞刺激因子也即IL-12是1989年新发现的细胞因子，是至今发现的Ils中唯一由B细胞产生的IL。IL-12是已知的对人体T细胞和NK细胞的增殖、细胞毒性和淋巴因子的产生有直接调节作用的唯一细胞因子，如诱导T细胞和NK细胞产生IFN-γ。IL-12是IgE抗体合成的强抑制剂，其作用机制可能是：增加IFN-γ合成而抑制IgE合成；通过非IFN-γ依赖的机制使IgE合成下降；Ig类别转换因子样作用，可下调IgE合成。IL-12很小的剂量就能显示很强的生物学效应，在I型超敏反应性疾病的防治中似具有潜在的应用前景。

　　肥大细胞与TH2细胞相似，也能分泌IL-4和IL-5而不分泌IFN-γ和IL-2。能影响肥大细胞数目、活化状态及组胺等介质释放的细胞因子使变态反应加重。这些因子包括GM-CSF、IL-3、IL-4、IL-9和组胺释放的细胞因子（histamine ueleasing factors,HRFs）。HRFs由多种细胞产生，其主要作用是使嗜碱性粒细胞脱颗粒和释放组织胺。

　　（二）IgE Fc受体

　　IgE重链Fc段受体（FCεR）有两类，第一类称高亲和力IgE受体，以FCεRⅠ表示；第二类为低亲和力IgE受体，以FCεRⅡ表示。它们均能与IgE结合，但它们的表达细胞、分子结构等均不同。

　　1．FCεRⅠ FCεRⅠ只存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞膜上，这两种细胞在Ⅰ型超敏反应中起重要作用。当变应原或抗FCεRⅠ抗体使这些细胞膜上相邻的两个FCεRⅠ桥联起来时则引起一系列生化反应，继而释放出诸如组胺等各种与变态反应和炎症有关的生物活性介质。最近有报道，人皮肤中的郎格罕细胞上也表达有FCεRⅠ/。

　　2．FCεRⅡ/CD23 FCεRⅡ/CD23存在于B细胞、单核-巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、NK细胞、树突状细胞、郎格罕细胞和血小板上。现已证实，活化T细胞上也有FCεRⅡ/CD23。1986年Kikutani在人、1988和1989年Waldschmidt等在小鼠用单克隆抗体证明。sIgM+和sIgD+的B细胞90%以上表达FCεRⅡ，而sIgG+和sIgA+的B细胞则不表达FCεRⅡ。正常人外周血B细胞大多为FCεRⅡ阳性，过敏病人的B细胞和单核细胞表达FCεRⅡ大量增加。1987年有两个研究组均证实，FCεRⅡ就是人B细胞表面分化抗原CD23，是B细胞早期的表面标志，故多以FCεRⅡ/CD23表示之。IL-4能增加上述细胞FCεRⅡ/CD23的表达。

　　FCεRⅡ/CD23不稳定，经蛋白水解酶作用可在体内行裂解成大小不等的片段，其中位于羧基端能与IgE结合的25KD的片段较稳定，称为IgE结合因子（IgE-BF）或可溶性CD23（sCD23）。当IgE与FCεRⅡ/CD23结合后能防止FCεRⅡ降解成sCD23，IFN-γ、-α和前列腺素E2能抑制IL-4所诱导的CD23表达和sCD23的释放。

　　FCεRⅡ/CD23和IgE-BF/sCD23对IgE合成具有正调节作用。IgE-BF/sCD23能诱导正常人外周血单核细胞合成IgE。sCD23能诱导肥大细胞释放组胺加重临床症状。

　　三、组织损伤机制

　　肥大细胞和嗜碱性粒细胞膜表面有大量IgE Fc受体，每个肥大细胞表面FCεRⅠ的数目约4万～10万。呼吸道和胃肠道粘膜及特应性反应的局部皮肤内均有大量肥大细胞。IgE抗体与FCεRⅠ高亲和力地结合，这时如不再接触相应的变应原则不会出现任何临床症状。但一旦接触了相应变应原，则变应原与肥大细胞和嗜碱性粒细胞膜表面上的IgE抗体结合，从而使膜相邻近的FCεRⅠ发生相互连接（桥联）。FCεRⅠ桥联后触发细胞膜一系列的生物化学反应，胞外Ca2+流入胞内。此时两个同时平行发生的过和被启动，即脱颗粒，释放出颗粒中预合成的介质和合成新的介质。预合成的介质主要是组胺、蛋白水解酶、肝素和趋化因子（如β-葡萄糖醛酸脂酶、芳香基硫酸脂酶、过氧化物歧化酶、过氧化酶等）。释放的介质立即直接作用五靶细胞、靶组织、靶器官，引起速发的临床症状。FCεRⅠ桥联后细胞膜脂质发生磷脂甲基化代谢，在磷脂酶A2和甲基转移酶作用下膜磷脂降解，释放出二十碳不饱和脂肪酸即花生四烯酸。花生四烯酸以两条途径继续代谢，其一为环氧合酶途径（cyclooxygenase pathway），形成白细胞三烯（leukotrienes,LTs）和血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）。LTs包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4。LTC4、LTD4和LTE4即过敏性嗜酸性粒细胞趋化因子（eosinophil chemotactic factor,NCF）、过敏性慢反应物质。（slow-reacting substance of anaphylaxis，SRS-A）。

　　肥大细胞等所释放的介质按其作用方式可归成三类，即：趋化剂，包括中性粒细胞趋化因子（neutrophil chemotactic factor,NCF)、过敏性嗜酸性粒细胞趋化因子（eosinophil chemotactic factor，ECF-A）和LTB4，其作用是将中性粒细胞等细胞吸引到肥大细胞活化部位；炎性活化剂，包括组胺、血小板活化因子、类胰蛋白酶和激肽原酶，它们引起血管舒张、水肿和组织损伤；致痉剂，包括组胺、PGD2、LTC4和LTD4，它们直接引起支气管平滑肌痉挛（表15-1）。

　　组胺与靶细胞上的受体结合，组胺受体有H1、H2和H3三种，很多种类的细胞均有组胺受体。

　　前列腺素、LTs和PAF这三类新合成的介质均为脂类介质。

　　PGD2与平滑肌细胞上的受体结合，是血管扩张剂和支气管收缩剂。阿司匹林和其它非固醇抗炎药能抑制环氧合酶而阻断PGD2合成。

　　肥大细胞产生的LTs与平滑肌细胞上的特异性受体结合，引起长时间的支气管收缩。若注入皮内，则产生长时间的红肿反应。LTs在速发型超敏反应的迟缓相反应（4～6小时出现反应）中起重要作用，是引起支气管收缩的主要介质。至今尚无能阻断入花生四烯酸5-脂氧合酶途径代谢的抑制药，阿司匹林由于抑制环氧合酶途径、增强5-脂氧合酶途径，产生更多的LTs而使哮喘病性加重。

表15-1 肥大细胞源性介质的作用
 作用方式 介质名称 合成方式 效应 趋化剂 NCF

　　ECF-A

　　LTB4 预合成

　　预合成

　　新合成 中性粒细胞

　　嗜酸性粒细胞

　　单核细胞

　　嗜碱性粒细胞 活化剂 组织胺

　　PAF

　　类脂蛋白酶

　　激肽原酶 预合成

　　新合成

　　预合成

　　预合成 血管舒张和血管通透性

　　小血栓

　　蛋白解酶活化C3

　　作用于激肽→血管舒张→水肿 致痉剂 组织胺

　　PGD2

　　LTC4

　　LTD4 预合成