肿瘤发病的遗传机理(2)

 固醇受体 核蛋白结合蛋白       myc 鸡肉瘤 8q24 结合DNA N-myc 人神经母细胞瘤 2p24 未知
　　2．癌基因的激活癌基因可以通过多种方式被激活而过度表达。

　　（1）突变激活：体细胞内的原癌基因可以因点突变而成为癌基因，产生异常的基因产物；也可由于点突变使基因摆脱正常的调控而过度表达。因此，突变激活又称为激活的质变模式（qualitative model）。例如在膀胱癌细胞株由于癌基因ras的12位密码子GGC变为GTC，使甘氨酸变为缬氨酸，结果导致细胞具有转化细胞的特征。现今已在膀胱癌、结肠癌等许多肿瘤发现了ras基因，后者编码一种膜蛋白，称为p21蛋白。

　　（2）易位激活：易位导致癌基因的重排或融合，产生异常的蛋白而使细胞转化。例如慢性粒细胞白血病9；22易位，形成了一种结构与功能异常的融合基因bcr-abl。它编码的蛋白能促成细胞的恶性转化。

　　原癌基因通过易位插到强力的启动子附近也可导致激活。Burkitt淋巴瘤的t(8;14)即c-myc癌基因由8号染色体易位到14号染色体的免疫球蛋白重链基因附近，易位使c-myc置于免疫球蛋白H链基因的启动子控制下。免疫球蛋白基因是一个活跃的基因，为了抵抗进入体内的各种抗原，它不断编码各种抗体蛋白，其启动子特别活跃，因而易位的c-myc基因转录活性明显增高。增多的myc蛋白质使一些控制生长的基因活化，最终导致细胞恶变。

　　（3）癌基因扩增：原癌基因还可因某种原因自身扩增而过度表达。在肿瘤细胞尤其是胚胎神经组织肿瘤细胞中有时见到的双微体（double minutes）和染色体上的均染区 （homogenously staining region）就是原癌基因DNA片段扩增的表现。例如，在肿瘤细胞中c-myc癌基因可扩增数百到数千倍。

　　三、肿瘤抑制基因

　　肿瘤抑制基因又称为抑癌基因或抗癌基因（anti-oncogenes）。它们的功能是抑制细胞的生长和促进细胞的分化。当两个等位都因突变或缺失而丧失功能，即处于纯合失活状态时，细胞就会因正常抑制的解除而恶性转化。视网膜母细胞瘤的Rb基因就是一个典型的例子。遗传型视网膜母细胞瘤患者出生时Rb基因的一个等位基因由于生殖细胞突变而丧失功能，出生后如视网膜母细胞中另一个等位基因发生了体细胞突变，这个细胞就会转化为肿瘤细胞。现今在不少的肿瘤均已证实了相应的抑制基因的存在、缺失及其在肿瘤发病中的作用（表9－3）。这些肿瘤在临床上都呈染色体显性遗传方式，但从基因水平上看，它们都是隐性的，因两个等位基因均有突变才能使细胞恶性转化。

　　视网膜母细胞瘤（Rb）基因定位于13号染色体1区4带，全长约200kb,有27个外显子，编码924个氨基酸的核磷蛋白(Rb蛋白)，分子量为110kb，具有抑制肿瘤细胞增殖生长的作用。Rb基因的缺失或功能丧失不仅见于视网膜母细胞瘤，而且还见于骨肉瘤、小细胞肺癌、乳腺癌等肿瘤中。

表9－3 肿瘤抑制基因及其产物

肿瘤抑制基因

染色体定位

基因产物及其功能

基因异常引起的肿瘤

遗传型

散发型

Rb1

13q14

p110细胞周期调节

视网膜母细胞瘤

小细胞肺癌等

WT1

11p13

锌脂蛋白，结合DNA

Willm瘤

肺癌等

p53

17p13.1

p53，细胞周期调节

Li-Frameni综合征

肺癌，乳腺癌等

NF1

17p11.2

GTP酶活化蛋白

神经纤维病，Ⅰ型

－

DCC

18q21

参与细胞表面作用

未知

结肠直癌

APC

5q21 　

家族性腺瘤息肉 　 

MCC

5q21-22 　 

家族性腺瘤息肉 　 

　　如果抑癌基因的纯合型丢失是基因缺失的结果，可以通过比较正常组织与癌组织有关DNA片段的杂合性丢失（loss of heterozygosity,LOH）来证实。例如，正常组织的DNA等位片段与特定内切酶和特定的探针杂交后证明是杂合的，而癌组织的等位片段经证明是纯合的，表明抑癌基因发生了杂合丢失。

　　然而并非所有的抑癌基因都必需有两个等位基因的丧失才导致肿瘤发生。现知APC基因在这一过程中作用。同图可见，在肿瘤发生发展的过程中既有肿瘤抑制基因的丢失，也有癌基因的活化，而且不止一种。如结肠癌发生的过程中，就有多个基因的异常，其中包括r