基因突变致酶活性异常(2)

图4－23 苯现氨酸代谢及有关的 遗传性酶病的发病机理

　　苯酮尿症（phenylketouria,PKU）可作为实例。本病以智能发育不全为主要特征，呈常染色体隐性遗传，群体发病率约1／16000，由苯丙氨酸羟化酶（phenylalanine hydroxylase,PAH）遗传性缺乏引起。现已知苯丙氨酸羟化酶基因定位于12q24.1,此基因全长约90kb，含13个外显子，在中国人中已发现10余种点突变，这是造成酶活性缺乏的原因。

　　典型PKU患儿出生时，外貌正常，约至3－4个月时，渐出现智能发育不全，患儿步伐小，姿似猿猴，肌张力增高，易激动，甚至惊厥，90％以上患者毛发发黄，肤白，甚至虹膜呈黄色（白种人呈蓝色）。此外，患儿尿和汗有一种特殊的腐臭。

　　正常人苯丙氨酸在体内主要通过PAH的作用转变成为酪氨酸，继而生成黑色素（图4－23）。PAH主要存在于肝中，它的作用需要辅因子四氢生物蝶啶（BH4），如果PAH缺乏（活性＜1／10）可阻断苯丙氨酸转化为酪氨酸，即产生典型的苯酮尿症。酶活性部分缺乏，可导致轻度高苯丙氨酸血症（hyperphenylalaninemia）。

　　典型PKU患者，由于肝内PAH几乎完全缺如，致血清苯丙氨酸增高（正常人1－3mg%,患者可达50-100mg%）。过多的苯丙氨酸通过转氨酶作用生成苯丙酮酸，再经氧化．脱羧产生苯乳酸．苯乙酸等异常产物，由尿和汗液排出，致患儿的尿和汗呈特殊的腐臭。可能由于旁路产物抑制了脑组织内L－谷氨酸羧酶，使谷氨酸脱羧基生成γ－氨基丁酸减少，而后者对脑细胞的发育及功能起重要作用。也有人认为苯现氨酸和旁路产物可影响5－羟色胺的生成，而影响脑功能。由于正常产物酪氨酸是黑色素前体，所以酪酸不足加之旁路产物可以抑制酷氨酸酶，使患者皮肤毛发及眼血管膜色素减少，因而色泽都较浅。

　　（5）酶缺乏致反馈抑制减弱引起的疾病：有些代谢过程中，某些代谢产物对整个反应过程具有反馈调节作用。因此，某种酶的遗传性缺陷，使该代谢产物减少，致反馈调节功能失调。自毁容貌综合征可作为实例。处毁容貌综合征亦称Lesch-Nyhan综合征（Lesch-Nyhan syndrome,LNS）,是由于遗传性次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl transferase,HGPRT）缺乏所引起。本病的特征是智力发育不全、舞蹈样动作和强迫性自残行为，并伴有高尿酸血症、尿酸尿、血尿、尿道结石和痛风。患者可活至20余岁，多死于感染和肾功能衰竭。

　　LNS呈X连锁隐性遗传，患者均为男性（半合子）。现知HGPRT定位于Xp26-q27.2，其发病率约为1／380000。

　　正常时，HGPRT的功能是将次黄嘌呤转变为次黄苷酸（（（即IMP，肌苷酸），将鸟嘌呤转为鸟苷酸（GMP），鸟苷酸及腺苷酸可以反馈抑制磷酸核糖焦磷酸（PRRR）合成1－氨基－5－磷酸核糖，从而控制IMP的自发合成速度（图4－24）。这一过程，HGPRT的催化起到反馈抑制作用。当HGPRT缺乏时，这一反馈抑制作用减弱或消失，IMP和GMP生成量大为减少，嘌呤合成速度就大大增快，致使患者体液内的尿酸浓度增高，出现高尿酸血症和尿酸尿。经典型患者无HGPRT活性。酶仅部分缺乏时，患者往往出现痛风而无LNS症状。

图4－24 HGPRT缺乏导致Lesch-Nyhan综合征

5－PR－1－amine:-1氨基－5－磷酸核糖；

PRPP－Sym：磷酸核糖焦磷酸全盛酶；

虚线：反馈抑制

　　（6）维生素依赖性遗传病：这是由于基因突变改变了某种酶蛋白，使之与辅酶的相互作用受到损害引起该酶活性降低。这类辅酶多数为维生素，故称为维生素反应性遗传病（vitam-in-responsive hereditary disorders）。例如，在体内，吡多醇－5－磷酸（PLP）是维生素B6的活性形式，它是多种酶蛋白的一种辅酶，因此，某些酶蛋白基因的突变能引起多种 遗传性代谢病（图4－25）。例如谷氨酸脱羧酶基因的突变致使酶蛋白和PLP的相互作用受损，将导致γ－氨基丁酸缺乏和痉挛。胱硫醚合成酶基因突变使酶蛋白与PLP的结合部位发生改变而导致胱硫醚尿症。胱硫醚合成酶的缺乏可导致同型胱氨酸尿症。

图4－25 吡多醇－5－磷酸（PLP）作为多种酶的辅酶形式示意图

　　（7）多种酶缺陷引起的疾病： 有些遗传性代谢缺陷，在某一患者不只一种酶缺陷。例如先天性蔗糖不耐受症（congenital sucrose intolerance），患者其异麦芽糖酶和蔗糖酶都缺乏，而枫糖尿症（maple syrup urine disease）病人体内则同时缺乏缬氨酸脱羧酶．亮氨酸脱羧酥酶和异亮氨酸脱羧酶。这种现象可作如下解释：①有缺陷的几种酶均有一条共用的多肽链，当编码这条多肽链的结构基因发生突变时，就会使凡含有这条共同多肽链的各种酶蛋白结构改变而失活；②由于一个酶，致使由这种催化生成的代谢物缺乏，因此由它诱导的各种酶也相应缺乏；③由于一个调控基因发生突变，关闭了邻近几个结构基因，使这些结构基因控制的酶不能产生。

　　二．酶活性增高引起的遗传性酶病

　　基因突变可使个别酶活性增高，其代谢产物增多从而可引起疾病。例如有一类痛风（gout）是由于患者体内的磷酸核糖焦磷酸合成酶(phosphoribodsyl pyrophosphate synthetase,PRPP-syn)结构变异，酶活性可升高3倍，致使磷酸核糖焦磷酸（PRPP）的生成大大加快（图4－24），结果由PRPP分解的终产物尿酸在体内大量增加，并从尿中排出，由于尿酸的溶解度低，过多的尿酸盐在结缔组织中沉积，出现痛风性关节炎，久后造成关节变形，大量尿酸在尿中沉积，可形成尿路结石。

　　目前已知PRPP－syn活性增高有三种情况：①酶分子合成正常，但每分子酶的活性增高2－3倍；②PRPP－syn与底物5’－磷酸核酮的亲和力增高；③酶与抑制物的亲和力降低。本病呈常染色体显性遗传。PRPP－syn酶基因定位于Xq22-q26.

　　酶活性过高导致产物过多引起的一类疾病称为生产过剩病（over-production disease）。