基因突变致蛋白质合成异常(4)

 遗传性溶血性贫血的根本原因。

　　（1）球形细胞增多平：球形细胞增多症（spherocytosis）是以球形红细胞增多为特点的溶血性疾病。患者呈慢性中度贫血、黄疸、脾大，大多数红细胞呈球形，脆性明显增高。本病多数呈常染色体显性遗传。从分子水平看，有遗传异质性，有Sp轻至中度缺乏、锚蛋白缺乏、蛋白4.2缺乏等病因。

　　（2）椭圆形细胞增多症：正常外周血中有1%-14%的椭圆形红细胞，而遗传性椭圆形红细胞增多症时，可增至50%-90%，出现溶血、贫血、黄疸、脾大等症状，红细胞脆性增高。多呈常染色体不完全显性遗传，其遗传基础也有异质性，可因Sp二聚体结合障碍、蛋白4.1异常或糖蛋白缺乏引起。

　　（3）热异形细胞增多症：热异形细胞增多症（pyropoikilocytosis,HPP）的特点是外周血红细胞对热不稳定，在加温至46℃时即出现异红细胞乃至红细胞碎片（正常要49℃才出现）。患者表现严重溶血。呈常染色体隐性遗传。Sp严重缺乏是本病的基本原因。

　　目前发现的几十种膜蛋白基因突变与上述疾病有关，但某种突变与这三种疾病间并没有发现必然的联系，但Sp突变仍占多数。

　　2．膜转运蛋白病有些物质（如氨基酸、葡萄糖）通过细胞膜需要借助于分子导体（膜蛋白）进行易化扩散（facilited diffusion）。基因突变可导致膜蛋白质或量的改变，影响某些物质通过细胞膜的转运，由此产生的一类疾病称为转运病（transport disease）。例如胱氨酸尿症就是由于肾近曲小管和胃肠上皮细胞不能转运胱、赖、精和鸟氨酸4种氨基酸。其中特别是胱氨酸解度低，在尿中浓度超过30mg%时，即易产生胱氨酸结石。因此，尿路结石、感染、绞痛是本病的主要临床表现。目前已知的转运病有十多种。

　　3．肌膜蛋白病 肌膜蛋白病以附着于肌膜（sarcolemma）上的抗肌萎缩蛋白（dystrophin,又称肌营养不良蛋白）遗传缺陷为代表的假肥大型肌营养不良症（又称Duchenne型肌营养不良症，DMD）和表现较累的良性假肥大型肌营养不良症（又称Becker型肌营养不良症，BMD）加以讨论。

　　DMD是一种严重致残致死性X连锁隐性遗传病，发病率约为1/3500活男婴。其临床表现以肌肉的进行性萎缩和无力为特征。患者多在3-5岁发病，肌肉无力，走路困难呈鸭步，大部部分患者有腓肠肌假性肥大现象和不同程度的心肌损害，约30%伴有智力障碍。肌纤维萎缩变性，被脂肪及结缔组织替代。血清磷酸肌酸激酶等活性升高。多在12岁左右便不能行走，一般在20岁前死亡。BMD患者病情较轻，临床表现与DMD相似，在5-25岁发病，病程发展较缓慢，存活期较长，有活至63岁者。现在已证实DMD和BMD是同一基因发生不同突变的后果。

　　人群中DMD病例约2/3有家族史，呈X连锁隐性遗传，有约1/3病例为散发，是由基因新突变造成。DMD基因定位在Xp21，全长约2300kb，为迄今人类认识的最大基因。此基因至少含有79个外显子，内含子长度差异很大，可从1kb-180kb。cDNA全长13,974bp，编码3685个氨基酸，分子量为427kd。根据电脑提示该基因产物为一棒状结构的细胞骨架蛋白，可分为4个功能区（图4-18）。

图4-18 DMD基因及其编码蛋白质的结构示意图

　　目前已知的DMD基因突变主要为缺失型，约占病例的50%-60%；重复(duplication)次之，约占6%，有两个缺失热区：即5’端的第4-21外显子（占缺失的20%）；另一为第45-52外显子（占54%-60%）。内含子44约160-180kb，断裂频率最高，缺失导致移码突变者，多数会引起DMD，未导致移码者多为BMD。无论缺失或重复，都有可能使突变区域的两个残端形成连接片段，这对于家系分析、携带者检出及产前基因诊断都极有意义。

　　DMD基因上还存在一些短串联重复顺序（short tandem repeats,STR），已知有13个STR。DMD的STR多表现为两个核苷酸亚单元的串联重复，如CA串联（Ca repeats）。重复频数在不同个体差异很大，杂合子频率达25%-93%，为非缺失型DMD的产前诊断、携带者检出提供了一种有效的遗传标记。

　　目前尚无有效疗法，唯一有效的预防途径是对高风险胎儿进行产前诊断（参阅第十三章）。

　　四、凝血及抗凝血因子缺乏症

　　凝血是一复杂的生理过程，包括多种凝血因子及抗凝血因子参与。遗传性凝血障碍包括低凝和高凝两种情况。前者是由于基因突变致凝血因子活性降低，后者是由于抗凝血因子活性缺乏。

　　1．凝血因子缺乏症 除Ca2+与凝血活素外，所有凝血因子都有遗传性缺乏的报告，其中血友病，特别是甲型血友病较为多见。现主要就血友病及与其有关的血管性假血友病加以介绍。

　　血友病（hemophilia）除甲、乙、丙三型外，加上后来又发现的一种vWF因子（vonwillibrand factor）缺乏的血管性假血友病，构成血友病的四种类型。1986-1989年全国24省、市，37个地区作血友病患病率的调查，调查人数16866 654人，总患病率2.73/10万(男性5.21/10万，女性0.06/10万)，与欧美相比较低，四型的构成比是：甲型79.8%，乙型14.1%，丙型2.8%，血管性假血友病3.3%。

　　（1）甲型血友病：甲型血友病（hemophilia A）又名抗血友病球蛋白（antihemophilic globulin,AHG）缺乏症或第Ⅷ因子缺乏症。主要表现为出血倾向，其出血特点为：①缓慢持续渗血；②多发生于轻微创伤之后；③出血部位广泛，常反复发生，可形成血肿，并节变形，死因多为颅内出血。

　　现知，Ⅷ因子由三种成分组成：①FⅧ：C（AHG）；②FⅧ：Ag(Ⅷ因子相关抗原)；③vWF因子。甲型血友病为AHG遗传性缺乏所致。

　　本病为X连锁隐性遗传，基因定位于Xq28,基因跨度超过186kb，由26个外显子(占9kb)及25个内含子(占177kb)组成，编码2351个氨基酸，已发现缺失型（包括错义、无义及移码突变等）共46种以上。杂合子的鉴定对开展遗传咨询很重要。过去多通过测定血浆AHG水平或用ⅧR：Ag/AHG比值来检出杂合子，现已能采取分子遗传学手段，特别是已成功地应用