第三十二章 疱疹病毒
疱疹病毒（Herpesvirus）系指一大类感染人体后能够引起蔓延性皮疹的病毒。生物分类归属于疱疹病毒科(Herpesviridae)，根据病毒的生物学特性科下又有α、β、γ三个亚科之分，分别称之α疱疹病毒、β疱疹病毒和γ疱疹病毒，存在于人和动物体内，与人类感染有关者包括：①α疱疹病毒（单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒），其宿主范围广，复制周期短，繁殖速度快，是一类溶细胞性感染的病毒，多潜伏在感觉神经节内；②β疱疹病毒（巨细胞病毒、人疱疹病毒6型和7型），该亚科病毒的宿主范围窄，在细胞培养中复制缓慢，繁殖周期长，受感染细胞变大形成巨细胞，病毒在淋巴细胞内潜伏感染，也可潜伏于分泌腺、肾脏或其他组织；③γ疱疹病毒（EB病毒、人疱疹病毒8型），主要感染B淋巴细胞并长期潜伏，大多不引起溶细胞性病变。此外，B型疱疹病毒、simian疱疹病毒也偶尔引起人类疾病。疱疹病毒具有以下共同特点：
1．球形、二十面体立体对称衣壳，基因组为线性双股DNA。核衣壳周围有一层厚薄不等的非对称性披膜。最外层是包膜，有糖蛋白刺突。有包膜的成熟病毒直径180~200nm，DNA核心直径约为30~40nm。
2．除EB病毒除外均能在二倍体细胞核内复制，产生明显的CPE，核内出现嗜酸性包涵体。病毒可通过细胞间桥直接扩散。感染细胞可与邻近未感染的细胞融合成多核巨细胞。EB病毒和疱疹病毒6型的培养则需人或灵长类淋巴细胞。
3．病毒可表现为增殖性感染和潜伏性感染。当感染处于潜伏状态时病毒的基因表达受到抑制，而在某些刺激因素作用下又可转为增殖性感染。潜伏和复发感染是疱疹病毒的突出特点，这一生物学行为可导致某些疱疹病毒的基因组整合于宿主的染色体而构成潜在的癌基因。各种疱疹病毒引起的疾病见表32-1。
第一节 单纯疱疹病毒
一、生物学特性
单纯疱疹病毒（Herpessimplexvirus,HSV）有HSV-1和HSV-2两个血清型，均呈球形、直径为120~150nm，由核心、衣壳、被膜及包膜组成。核心为160Kb、分子量约108的双股DNA，衣壳呈二十面体对称，外复一层厚薄不匀的被膜，最外层为典型的脂质双层包膜，上有突起。
HSV基因组可编码100多种多肽，已知至少有近十种系病毒的晚期蛋白，与病毒感染和破坏细胞密切相关，例如：gB、gC、gD、gE、gG、gH等糖蛋白可参与病毒对宿主细胞的吸附和穿入；gH能控制病毒从细胞核膜出芽释放；gB、gC、gD、gH则诱导细胞融合，并具有诱生中和抗体(gD最强)和细胞毒作用（HSV糖蛋白均可）。此外，gC是补体C3b受体、gE为Fcγ的受体。gG具有型特异性，是HSV-1和HSV-2血清型鉴定的依据。
HSV对动物和组织细胞的敏感性广泛，常用的实验动物有小鼠、豚鼠、家兔等，多种原代人胚细胞、二倍体细胞以及动物细胞有助于HSV的分离培养。HSV感染细胞后很快导致受染细胞的病变，表现为细胞肿大、变圆、折光性增强，可见有核内嗜酸性包含体。HSV的增殖周期短，约需8~16小时，其抵抗力较弱，易被脂溶剂灭活。
二、致病性与免疫性
HSV的感染十分普遍，呈全球性分布。人是HSV唯一的自然宿主，主要通过直接密切接触和性接触传播。病毒可经口腔、呼吸道、生殖道粘膜和破损皮肤等多种途径侵入机体，孕妇生殖道疱疹可在分娩时传染新生儿。血清学调查表明，HSV抗体水平直接与年龄和社会经济状况相关，在多数欠发达国家，30岁以上人群HSV-1抗体的阳性率为90%；美国中产阶层人群中约有50~60%可检出HSV-1抗体，而社会经济状况较差的群体则接近90%。初次感染虽多无临床症状，但常转变为潜伏感染。两种不同血清型HSV的感染部位及临床表现各不相同，HSV-1主要引起咽炎、唇疱疹、角膜结膜炎，而HSV-2则主要导致生殖器疱疹。
（一）感染类型
1．急性感染HSV借助其包膜上的糖蛋白与宿主细胞表面的受体结合，进而介导病毒包膜与受染细胞膜的融合。释放于胞浆的病毒DNA通过核孔转运至细胞核，在核内合成子代病毒DNA和转录mRNA，新病毒装配后通过核膜出芽形成包膜，再经类似蛋白质转运的方式由细胞浆运出细胞。
在HSV感染的细胞内，病毒特异性基因产物受到控制和调节。业已表明有编码三组病毒多肽的mRNA，分别与下列三类病毒多肽的产生有关：①感染后2~4小时合成的α或即刻早期（immediateearly,IE）多肽，可能发挥着病毒转录水平的调节作用。②β或早期（early,E）多肽，包括病毒特异性胸腺激酶和DNA聚合酶（Pol），因其与宿主细胞的不同，可作为抗病毒治疗的重要靶向。E多肽的合成使IE多肽的合成关闭，而诱导合成γ或晚期（late,L）多肽。③晚期多肽于病毒感染细胞后12~15小时合成，是病毒颗粒的组成成分。病毒感染的局部浸润细胞初期为中性粒细胞，继而出现单核细胞浸润。
HSV能够通过中间神经节或轴突和神经支配的细胞网络传播，并潜伏于感觉和自律神经节。由于病毒的传播发生于细胞间，故不受循环抗体的影响。
2．潜伏感染与复活感染通过共培养技术证实，HSV-1潜伏于三叉神经节、颈上神经节和迷走神经节，偶可潜伏在S2-3背侧感觉神经根；HSV-2则潜伏感染于骶神经节。HSV对神经组织的潜伏感染并不导致细胞损伤，其基因组大都处于非复制状态，仅少部分与病毒早期（Pol和TK）或晚期多肽无关的基因表达。当潜伏感染的宿主神经轴受损、发热或受到外伤（如插管等）、紫外线照射等刺激时，病毒可被激活并沿神经纤维轴索至末梢，从而进入神经支配的皮肤和黏膜重新增殖，再度引起病理改变，导致局部疱疹的复发。
（二）临床疾病
1．口咽部疱疹多为HSV-1感染所致，急性感染常发生于儿童，仅少数感染者出现临床症状，表现为发热、咽痛、口腔黏膜疱疹和溃疡等。复活感染常发生于口唇皮肤与黏膜交界处，初有疼痛、烧灼感，继后局部出现水疱并破溃形成溃疡，一周左右病愈。
2．生殖器疱疹多系HSV-2感染所致，急性感染时临床症状较重，感染部位出现斑疹或丘疹，进而形成水疱、脓疱和溃疡，可伴有发热和淋巴结肿大等临床表现，病程约3周。生殖器疱疹易复发，但症状较轻，甚至无临床表现。此类疾病可通过性接触传播。
HSV-2与子宫颈癌的关系密切，其依据为：①患过生殖器疱疹的妇女子宫颈癌的发生率高；②子宫颈癌患者HSV-2抗体阳性率高；③子宫颈癌组织细胞内可检出此型病毒的抗原；④细胞培养中的HSV-2核酸可使地鼠细胞向癌细胞转化。
3．疱疹性角膜结膜炎两型HSV均可引起，以HSV-1为多见。急性和复活性感染发生在眼部，表现为树枝状角膜炎或角膜溃疡。重者炎症波及结膜基层，导致角膜混浊影响视力。新生儿可在患有HSV-2感染的孕妇分娩时获得感染，发生HSV-2疱疹性结膜角膜炎或新生儿疱疹。
4．皮肤感染与疱疹性甲沟炎HSV-1皮肤感染发生于皮肤破损者，如湿疹、烧伤或外伤，引起疱疹性湿疹、疱疹性甲沟炎等。疱疹性甲沟炎系手指皮肤破损后，HSV感染手指或指甲部位，出现疼痛性疱疹并形成脓疱，常被误诊为细菌感染。
此外，HSV-1感染尚可感染免疫功能缺陷的个体，其病变可扩散至呼吸道、消化道、肠黏膜等，症状更为严重。HSV-1感染引起的散发性致死性脑炎，病程进展快、病死率高。
（三）免疫性
HSV急性感染的临床症状往往比复发（复活）感染严重，这与HSV感染后刺激机体产生相应的抗体和特异性T细胞相关。直接针对HSV包膜糖蛋白的中和抗体对宿主具有重要的保护作用，此类抗体尚可介导ADCC，限制早期HSV感染的播散。中和抗体约在感染后1周左右出现于血清中，3~4周达高峰且持续多年。
HSV感染第二周检测到的特异性Tc细胞，可在病毒复制完成之前破坏受染的宿主细胞。HSV-1先入感染能够对抗HSV-2的再感染或减轻其引起的损伤。此外，在免疫缺陷的患者，尤其是细胞免疫功能低下者，常引起严重的HSV复活感染，这可能与病毒释放时间延长和损伤的持续存在相关。
三、微生物学检查法
1．病毒分离培养病毒分离培养是确诊HSV感染的“金”标准。水疱液、唾液、脑脊液、眼角膜刮取物、阴道棉试子等标本接种人胚肾、人羊膜或兔肾等易感细胞，也可接种于鸡胚绒毛尿囊膜和乳鼠或小白鼠脑内，均可获较高的分离率。HSV引起的CPE常在2~3天后出现，细胞可呈肿胀、变圆、折光性增强和形成融合细胞等病变特征。HSV-1和HSV-2的单克隆抗体、HSV型特异性核酸探针等，可通过免疫荧光或核酸杂交法等用于病毒鉴定和分型。
2．快速诊断将宫颈粘膜、皮肤、口腔、角膜等组织细胞涂片后，用特异性抗体作间接免疫荧光或免疫组化染色法检测病毒抗原；Wright-Giemsa染色镜检，如发现核内包涵体及多核巨细胞，可考虑HSV感染；将疱疹疱液进行电镜负染可迅速确诊。
原位核酸杂交和PCR法可用于检测HSVDNA。PCR产物的特异性鉴定选用Southernblot法，脑脊液PCR扩增被认为是诊断疱疹性脑炎的最佳手段。此外，DNA酶切图谱也可作HSV鉴定和型别分析。
HSV抗体测定对临床诊断意义不大，仅用于流行病学调查，常用方法为ELISA。
四、防治原则
避免与患者接触或给易感人群注射特异性抗体，可减少HSV传播的危险。无症状带毒者的唾液、尿道或生殖道是HSV-2的重要载体，一旦出现损伤应避免性接触。无环鸟苷、valacyclover、famcicclover能够抑制HSV感染的复发，但常规抗病毒药物的作用是直接针对病毒DNA多聚酶的，故难以清除潜伏状态的病毒。由于新生儿感染的危险性高，要特别注意预防分娩过程中病毒的传播。在某些情况下（如羊膜未破时）可采取剖腹产，以减少新生儿与病损生殖器的接触。分娩后给新生儿注射特异性抗体或丙种球蛋白也可作为紧急预防措施。近年来应用的重组HSV-2疫苗，不能减少已感染有HSV-2患者的复发率，但尚不明确对原发感染是否有效，几种HSV疫苗的研究正处在不同的发展阶段。
第二节 水痘-带状疱疹病毒
一、生物学特性
水痘-带状疱疹病毒(varicella-zostervirus,VZV)是水痘或带状疱疹的病原体，十分常见，几乎所有人于成年之前即接触过该病毒，90%的病例发生于10岁之前。VZV的生物学性状类似于HSV，该病毒只有一个血清型。可由同一种病毒引起两种不同的病症，在儿童，初次感染引起水痘，而潜伏体内的病毒受到某些刺激后复发则导致带状疱疹，多见于成年人和老年人。
VZV与HSV同属于α疱疹病毒亚科，具有典型的疱疹病毒科形态与结构和独特的核心与包膜糖蛋白。VSV的核心为双股线性125KbDNA，结构蛋白和非结构蛋白达30余种，其中糖蛋白至少有B、C、E、H、I、L等6种与HSV糖蛋白的抗原性有交叉反应。病毒包膜糖蛋白有助于病毒对易感细胞的吸附与穿入，也是刺激机体产生特异性抗病毒免疫应答的物质基础。
尽管有些实验室驯化的灵长类细胞系可用于培养VZV，而人原代细胞仍然是分离培养VZV的最佳选择。病毒在人胚组织中增殖可形成典型的核内包含体，与HSV相比，其细胞分离培养较困难，且产生的细胞病变较局限。由于细胞培养时感染的VZV扩散缓慢，释放于培养液中的病毒少，在作病毒传代培养时多选用感染的细胞。
二、致病性与免疫性
VZV引起的水痘和带状疱疹好发于冬春季节，潜伏期约11~21天。主要传播途径是呼吸道，也可通过与水痘、疱疹等皮肤损伤部位的接触而传播，皮疹产生前24~48小时感染性最强。原位杂交表明，VZV可潜伏于脊髓后根神经节。
水痘是VZV的一种原发性感染，是常见的儿童传染病，患者是主要传染源。病毒经呼吸道、口咽粘膜、结膜、皮肤等处侵入机体后，在局部粘膜组织短暂复制，经血液和淋巴液播散至肝、脾等组织，增殖后再次入血并向全身扩散，尤其是皮肤、粘膜，导致水痘。水痘的出疹突发，红色皮疹或斑疹首先表现在躯干，然后离心性播散到头部和肢体，继续发展为成串水疱、脓疱，最后结痂。病情一般较轻，但偶可并发间质性肺炎和感染后脑炎。免疫功能缺陷、白血病、肾脏病及使用皮质激素、抗代谢药物的水痘患儿，易发展成为严重的、涉及多器官的VZV感染。成人水痘症状较重且常伴发肺炎。
儿童时期患过水痘，病毒可潜伏在脊髓后根神经节等部位，当机体受到某些刺激，如外伤、发热、受冷、机械压迫、X线照射时，可诱发VZV的复活感染。活化的病毒经感觉神经纤维轴索下行至皮肤，在其支配皮区繁殖而引起带状疱疹。一般在躯干，呈单侧性，成串的疱疹水疱集中在单一感觉神经支配皮区，疱液含大量病毒颗粒。细胞与体液免疫均具有一定的抗感染作用。特异性的循环抗体能防止病毒的再感染，而细胞免疫则可控制病毒的复活。老年人、肿瘤患者、接受骨髓移植者等免疫功能低下者，潜伏的病毒易被激活，带状疱疹多见。
三、微生物学检查法
根据临床症状和皮疹特点即可对水痘和带状疱疹作出诊断，但症状不典型或者特殊病例则需辅以实验手段。临床标本主要有疱疹病损基部的涂片、皮肤刮取物、水疱液、活检组织和血清。病损基部涂片标本可观察到细胞内包含体和多核巨大细胞等VZV感染的特征性病变；水疱液接种于人二倍体成纤维细胞以分离病毒，但若带状疱疹已形成5天以上则分离的阳性率很低，且5~9天内难以观察到CPE；荧光抗体染色检测皮损细胞内的病毒抗原被视为最佳快速诊断方法；原位杂交或PCR也可用于组织或体液中VZV或其成分的检测。
四、防治原则
无环鸟苷可以减轻水痘患者的发热和皮损症状（不推荐用于不足12岁的儿童），无环鸟苷、famciclovir、valacyclovir均被使用于成人带状疱疹的治疗。在接触传染源72~96小时内，高滴度免疫球蛋白对预防感染或减轻可能发生的临床症状有一定效果，对免疫功能低下的儿童，这种紧急免疫预防的措施尤为必要。一旦发生感染，免疫球蛋白则无治疗和预防复发（带状疱疹）的作用。一种有效的减毒活疫苗已由日本学者研制成功，并推荐应用于1~12岁健康儿童的预防接种。
第三节 巨细胞病毒
一、生物学性状
巨细胞病毒（CytomegalovirusCMV）是巨细胞包涵体病的病原体，被感染的细胞肿大，并有巨大的核内包涵体。CMV是一类在自然界普遍存在，但又具有严格种属特异性的病毒。人巨细胞病毒（HCMV）只能感染人，在人成纤维细胞中增殖。病毒在细胞培养中增殖缓慢，初次分离培养需30～40天才出现CPE，其特点是细胞肿大变园，核变大，核内出现周围绕有一轮“晕”的大型嗜酸性包涵体。CMV具有典型的疱疹病毒形态与结构（图32-2），在人类疱疹病毒中其基因组最大（约240Kb），复制缓慢，可以表达与HSV相似的IE、E和L多肽等。CMV有着明显的基因和表型异质性，在同一CMV感染者即可发现该病毒多基因位点的突变株，DNA核酸内切酶分析可有效地区别病毒的流行株。已观察到CMV抗原的变异性，但并无重要的临床意义。
二、致病性与免疫性
人是CMV的唯一宿主，感染非常普遍，初次感染多在2岁以下，大多呈隐性或潜伏感染，但在一定条件下侵袭多个器官和系统产生严重疾病。初次感染CMV后，病毒潜伏在唾液腺、乳腺、肾脏、白细胞和其他腺体，可长期或间隙地排出病毒，通过口腔，生殖道，胎盘，输血或器官移植等多途径传播。肺、肝、肾、唾液腺、乳腺、多形核白细胞和淋巴细胞等处均能分离到CMV。在孕妇，CMV原发或复发感染均可引起胎儿宫内感染或围产期感染，导致胎儿畸形、智力低下或发育弛缓等，严重者可引起全身性感染综合征，称巨细胞包涵体病。随着艾滋病、放射损伤、器官移植和恶性肿瘤等的增多，CMV感染及其引发的严重疾病日益增加，其临床表现差异很大，可从无症状感染到致命性感染。
1．先天性感染在先天性病毒感染中最为常见，初次感染的母体可通过胎盘传染胎儿，患儿可发生黄疸，肝脾肿大，血小板减少性紫斑及溶血性贫血，脉络膜视网膜炎和肝炎等，少数严重者造成早产、流产、死产或生后死亡。存活儿童常智力低下，神经肌肉运动障碍，耳聋和脉络视网膜炎等。CMV复发感染的孕妇虽可导致先天感染，但由于孕妇特异性抗体的被动转移，很少引起先天异常。
2.围生期感染隐性感染CMV的孕妇，妊娠后期病毒可被活化并经泌尿生殖道排出，分娩时胎儿可经产道感染，多数症状轻微或无临床症状，偶有轻微呼吸障碍或肝功能损伤。CMV还可通过哺乳传播给婴儿，此类产后感染通常也是良性的。
3.新生儿后感染儿童和成人的CMV感染多是无症状的。在成人可引起单核细胞增生样综合征；在免疫功能缺陷患者，潜伏的病毒可以复活并导致非常严重的感染；接受骨髓移植的患者，CMV感染引起的间质性肺炎系重要的致死性病因；CD4阳性淋巴细胞数低下的爱滋病患者，CMV常常扩散至内脏器官，引起脉络膜视网膜炎、胃肠炎、神经系统紊乱以及其他器官疾病。哺乳、接吻、性接触、输血等，均是引起儿童或成人感染的途径。
4．细胞转化与可能的致癌作用CMV和其他疱疹病毒一样，能使细胞转化，具有潜在的致癌作用。CMV的隐性感染率较高，其DNA很可能整合于宿主细胞DNA，与恶性肿瘤的发生有关。在某些肿瘤中，如宫颈癌、结肠癌、前列腺癌、Kaposis肉瘤等，CMVDNA检出率高，CMV抗体滴度亦高于正常人。
机体的细胞免疫对CMV感染的发生和发展起重要作用，细胞免疫缺陷者，可导致严重、长期的CMV感染，并使机体的细胞免疫进一步受到抑制，如杀伤性T细胞（Tk）活力下降，NK细胞功能减低等。机体原发感染CMV后能产生特异性抗体和Tk，抗体有限制CMV复制能力，对相同毒株再感染有一定抵抗力，但不能抵抗内源性潜伏病毒的活化和其他不同毒株的外源性感染。
三、微生物学检查法
CMV感染的实验室诊断依据是：检测CMV引起的CPE、CMV抗原和感染组织或体液中的病毒DNA；从组织或体液中分离病毒；特异性抗体的测定。
1．病毒分离培养CMV可用人成纤维细胞分离培养，但通常需要3~14天方可观察到CPE，一般需观察28天，能否培养成功尚依赖于标本中病毒的浓度。离心标本涂片作免疫染色可作快速诊断，然而血标本培养的敏感性低于抗原测定和病毒DNA分析。病变组织标本涂片的常规HE染色，也可直接观察CPE和核内嗜碱性包含体。
2．抗原检测应用特异性抗体作免疫荧光，直接检测白细胞、活检组织、组织切片、支气管肺泡洗液等临床标本中的CMV抗原。在外周血白细胞中测出CMV抗原表明有病毒血症。该法敏感、快速、特异。
3．病毒核酸检测应用PCR与核酸杂交等方法，可快速、敏感地检测CMV特异性的DNA片段。
（1）核酸杂交：原位杂交能检测甲醛固定和石蜡包埋组织切片中的CMV核酸，可直接在感染组织中发现包涵体，并可作为CMV感染活动性诊断。
（2）PCR：该法阳性率高于细胞培养，敏感性高，无症状的潜伏感染者也能检出。但一般的PCR是定性诊断，其检出不一定与病毒血症和临床症状一致。为了减少由潜伏感染而导致的PCR假阳性结果，可用定量PCR弥补其不足，在分子水平监测CMV感染和区分活动性与潜伏感染。
4．抗体检测为了确定急性或活动性CMV感染，了解机体的免疫状况及筛选献血员和器官移植供体，可作CMV抗体检测。特异性IgG类抗体需测双份血清以作临床诊断，同时了解人群感染状况；IgM抗体只需检测单份血清以确定活动性CMV感染。
四、防治原则
ganciclovir系无环鸟苷类似物，能够抑制CMV的复制和缓解其感染导致的视网膜炎和胃肠炎等，系成人和儿童患者的首选静脉用药物，口服valgauciclovir也有良好的效果；磷甲酸钠，可用于治疗免疫功能低下患者的巨细胞病毒性视网膜炎；cidofovir为第三类抗CMV药物，是首先使用于临床实践的核苷类似物，其半衰期长，可每2周用药一次，以作CMV视网膜炎的维持治疗，且无肾毒性。与cidofovir相比，foscarnet具有相同的治疗效果，但其半衰期短、用药量大，需每日静脉给药。
在输血或器官移植时，应避免CMV传播。人抗CMV免疫球蛋白已应用于改善肝、肾移植相关的CMV感染症状。预防性地应用ganciclovir和valacyclovir，可以减少器官移植和爱滋病患者发生CMV感染的机会。避孕套的使用可以减少CMV性接触性传播。CMV疫苗正处在临床试验评价阶段。
第四节 EB病毒
EB病毒（Epstein-Barrvirus,EBV）是引起传染性单核细胞增多症和某些淋巴细胞增生性疾病的病原体，系由1964年Epstein和Barr首先于非洲儿童恶性淋巴瘤组织中发现，归类于疱疹病毒科的嗜淋巴病毒属，具有与疱疹病毒相似的形态结构和感染人与某些灵长类动物B细胞的专一性。
一、生物学特性
EB病毒的核心由172Kb核酸序列组成，已知EB病毒比其他疱疹病毒具有更多的基因变异株。尽管其与其他疱疹病毒具有相似的形态学特征，但只能很容易地培养于人或灵长类B淋巴细胞系，通常不产生CPE，也不形成其他疱疹病毒感染细胞后所形成的特征性核内包含体。病毒感染后，含有EBV基因组的细胞可在体外继续培养并被转化或永生化。近年来研究提示，转化细胞中的病毒DNA多以附加体（episome）的形式游离于细胞染色体外，仅少量整合于细胞基因组。
应用免疫荧光染色技术研究转化细胞表达的病毒抗原显示，EBV抗原包括两组，即①病毒潜伏感染时表达的抗原，包括EBV核抗原(Ebnuclearantigen,EBNA)和潜伏感染膜蛋白（latentmembraneprotein，LMP），EBNA存在于核内，出现在病毒核酸指导下的蛋白合成之前，这类抗原的存在表明有EBV基因组。②病毒增殖性感染相关的抗原，包括EBV早期抗原(earlyantigen,EA)、EBV衣壳抗原(virualcapsidantigen,VCA)和EBV(membraneantigen,MA)。EA是病毒增殖早期诱导的非结构蛋白，它标志着病毒增殖活跃和感染细胞进入溶解性周期，有扩散性抗原（diffuse,D）和限制性抗原（restricted,R）之分；VCA是病毒增殖后期合成的结构蛋白，与病毒DNA组成核衣壳；MA是病毒的中和性抗原，存在于病毒感染的转化细胞表面，能诱导产生中和抗体。
二、致病性与免疫性
EB病毒在口咽部上皮细胞内增殖，然后通过其包膜糖蛋白与B细胞表面的补体C3d受体结合而感染B细胞，10~24小时后即可在受染B细胞核内检测到EBNA。EBV感染可多克隆活化B细胞，使其产生免疫球蛋白和表达一种淋巴细胞确定的膜抗原（lymphocyte-determinedmembraneantigen,LYDMA），后者成为宿主细胞免疫应答的靶物质（图32-3）。在传染性单核细胞增多症的急性期，约20%的循环B细胞带有EBV抗原，而感染消退后，仅有1%的细胞可分离到EBV。进入细胞的病毒基因组表达与宿主细胞的转化和增殖有关，导致的临床疾病主要有传染性单核细胞增多症、非洲儿童恶性淋巴瘤、鼻烟癌以及免疫妥协患者的淋巴瘤，X-性联淋巴增殖综合征、口白斑症和淋巴细胞性间质性肺炎等也与EBV相关。
（一）病毒感染类型
1．增殖性感染EBV在受感染的B细胞内，其基因组在少部分宿主细胞内得以复制和完全表达，随着子代病毒的形成和释放，宿主细胞溶解死亡。病毒初次侵入宿主和潜伏病毒的复活，均可呈现增殖性感染。
2．非增殖性感染包括潜伏感染和恶性转化：①潜伏感染，即在EBV感染的B细胞中，病毒的基因组不能完全表达而于感染早期即处潜伏状态，不能表达病毒的结构蛋白和其他晚期蛋白。这种状态下的B细胞内含有多个病毒基因组拷贝，但多数以附加体形式游离于细胞核外，仅少量DNA可整合至宿主细胞的染色体，形成EBV转化细胞并获得体外长期培养的特性，据此建立的B淋巴母细胞株已成为医学研究的重要工具。②恶性转化，系指少数EBV感染的B细胞在不断分裂增殖的过程中，因受某些因素的影响而发生染色体异常改变，转变为肿瘤细胞。
（二）临床疾病
EB病毒在人群中广泛感染，幼儿感染后多数无明显症状，或引起轻症咽炎和上呼吸道感染。青年期发生原发感染，约有50%出现传染性单核细胞增多症。主要通过唾液传播，也可经输血传染。EB病毒在口咽部上皮细胞内增殖，然后感染B淋巴细胞，这些细胞大量进入血液循环而造成全身性感染。并可长期潜伏在人体淋巴组织中，当机体免疫功能低下时，潜伏的病毒活化形成复发感染。由EBV感染引起或与EBV感染有关的疾病主要有三种
1．传染性单核细胞增多症是一种急性淋巴组织增生性疾病。多系青春期初次感染EBV后发病。典型症状为发热、咽炎和颈淋巴结肿大。随着疾病的发展，病毒可播散至其他淋巴结；可导致肝、脾肿大，肝功能异常；实验室检查见有外周血单核细胞增多，并出现异型（非典型）淋巴细胞。偶尔累及中枢神经系统（如引起无菌性脑膜炎、脑炎等）。某些先天性免疫缺陷的患儿可呈现致死性传染性单核白细胞增多症。
2．非洲Burkitt淋巴瘤和EBV相关性淋巴瘤非洲Burkitt淋巴瘤多见于5～12岁儿童，在中非新几内亚和美洲温热带地区呈地方性流行。好发部位为颜面、腭部。所有病人血清含EBV抗体，其中80%以上滴度高于正常人。在肿瘤组织中发现EBV基因组，故认为EBV与此病关系密切。在非洲，EBV感染的分布表明，疟疾可引起免疫抑制和诱发EBV相关性恶性肿瘤的倾向，是EB病毒感染的辅助因子。B细胞染色体异位是Burkitt淋巴瘤的特征，这与染色体上编码免疫球蛋白基因的开放有关，也可能系与B细胞克隆活化和恶变相关的癌基因表达所致。
免疫监视功能低下的EBV感染患者，可发展为B细胞淋巴瘤；接受器官移植的受者也易发生淋巴增殖综合征(lympho-proliferativesyndrome)，此时患者血液中有很高滴度的EBV；AIDS、淋巴细胞性间质性肺炎、中枢神经系统淋巴瘤等均与EBV相关性综合征的发生有一定关系。
3．鼻咽癌我国南方及东南亚是鼻咽癌高发区，多发生于40岁以上中老年人。HBV与鼻咽癌关系密切，表现在：①所有病例的癌组织中有EBV基因组存在并表达相应的病毒抗原；②病人血清中有高效价EBV抗原（主要是EA）的lgG和lgA抗体；③一病例中仅有单一病毒株，提示病毒在肿瘤起始阶段已进入癌细胞。此外，环境致癌物也可能会引起癌前病变，进而刺激EBV活化。
人体感染EBV后能诱生EBNA抗体，EA抗体，VCA抗体及MA抗体。也能产生与病毒感染不相关的抗羊、马和牛红细胞等异嗜性抗体。业已证明，MA抗体能中和EBV，异嗜性抗体有助于临床诊断传染性单核细胞增多症。体液免疫能阻止外源性病毒感染，却不能消灭病毒的潜伏感染。一般认为细胞免疫对病毒活化的“监视”和清除转化的B淋巴细胞起关键作用。尽管EBV感染B细胞，但与传染性单核细胞增多症相关的淋巴细胞增多，系由EBV感染的B细胞刺激所引起的循环T细胞数增加所致。在传染性单核细胞增多症早期，受染机体对有丝分裂原或抗原刺激的细胞免疫功能降低，病愈后，T细胞功能恢复至感染前水平。
三、微生物学检查法
1．病毒的分离培养采用唾液、咽漱液、外周血细胞和肿瘤组织等作为标本，接种人新鲜的B细胞或脐带血淋巴细胞，培养4周后，根据转化淋巴细胞的效率确定病毒的量。可通过荧光抗体染色技术检测EBV抗原，以作病毒鉴定。由于EBV培养需时长且需要特殊的培养条件，故未列入临床实验室常规检测项目。
2．病毒抗原及核酸检测检测病毒特异性蛋白质抗原（如病毒核蛋白EBNA等）多采用免疫荧光法。多数EBV感染的组织细胞中存在着EBV抗原，因此，标本直接检测抗原是诊断EBV感染的重要实验室手段。在传染性单核细胞增多症患者，第1周其外周血淋巴细胞中EBNA的检出率可达20%，鼻烟癌患者活检标本的EBNA阳性率高达50%以上。
核酸杂交和PCR或RT-PCR是临床常用的微生物基因诊断方法，分别可测定病变组织内的病毒核酸和病毒基因转录产物，PCR法比核酸杂交更具敏感性。
3．血清学诊断包括特异与非特异性抗体检测两类。
（1）特异性抗体的检测：用免疫荧光法或免疫酶法检测病毒VCA-IgA抗体或EA-IgA抗体，滴度≥15~110或滴度持续上升者，对鼻咽癌有辅助诊断意义。VCA-IgM的存在表明系EBV初发感染的急性期，而在复发感染或其他疱疹病毒感染时仅可测出低水平VCA-IgM。患病1个月之后，EBNA抗体也可升高且长期持续低水平存在于感染机体，VCA和EBNA抗体是以往感染EBV的迹象。若持续存在针对病毒早期抗原的抗体（抗-EA、-D或-R），提示有发生鼻烟癌、（抗-D）或非洲Burkitt淋巴瘤（抗-R）的可能，但此类抗体不能用于诊断传染性单核细胞增多症。
（2）非特异性抗体的检测：即应用嗜异凝集试验检测患者血清中的嗜异性抗体，以作为传染性单核细胞增多症的辅助诊断。嗜异性抗体存在于患者发病早期，抗体是一种IgM类抗体，可非特异性凝集绵羊红细胞。此类抗体滴度于发病3~4周内可达高峰，恢复期迅速降低至消失。某些正常人与血清病患者血清中也可检出一定量的嗜异性抗体，只有此抗体滴度高达1：224以上时，方对传染性单核细胞增多症有诊断意义，阳性率约60%~80%。
不同来源的嗜异性抗体具有与不同抗原凝集的特性，据此可通过凝集素吸收试验加以鉴别。例如，传染性单核细胞增多症患者血清中的嗜异凝集抗体，可被牛红细胞吸收，但不被豚鼠组织吸收，而正常人血清嗜异抗体则与之相反；血清病患者的血清嗜异抗体却既能被牛红细胞吸收，也能被豚鼠组织吸收。
四、防治原则
95%的传染性单核细胞增多症患者均能恢复，仅少数病人可发生脾破裂，为此应限制急性期时作剧烈运动。业已表明，EBV的DNA多聚酶对无环鸟苷敏感，其可降低EBV在组织培养和体内的增殖量。皮质类固醇有助于减轻喉水肿和严重的细胞毒性，对神经系统并发症也有一定作用。对EBV相关的淋巴组织增殖性疾病的治疗，应是最大限度地改善免疫抑制状态，也可使用无环鸟苷。
EBV可通过人与人的直接接触而传播。应用病毒特异性抗原作主动免疫，有可能预防Burkitt淋巴瘤和鼻烟癌的发生，这一方法正处探索阶段。业已表明，一种亚单位疫苗能够有效地预防罗望子树猴发生肿瘤，而此类动物对EB病毒癌基因的作用高度敏感。
第五节 其他疱疹病毒
与人类感染相关的疱疹病毒还包括人类疱疹病毒6型、7型和8型
一、人疱疹病毒6型
人疱疹病毒6型（humanherpesvirus-6，HHV-6），1986年分离于淋巴增殖性疾病患者的外周血淋巴细胞。此类病毒虽有独特的核酸结构，但其形态学特征与其他疱疹病毒相似。HHV-6可在淋巴组织中复制，包括T淋巴细胞、单核细胞、B淋巴细胞等，尤其是CD4阳性的T淋巴细胞。
（一）生物学特性
早期的研究认为，HHV-6只能够生长在新鲜分离的B淋巴细胞，并归类于人类B淋巴细胞病毒（humanB-lymphotropicvirus，HBLV）。目前已经清楚，此类病毒更易感染CD4阳性的T淋巴细胞。HHV-6可潜伏感染于T细胞，但也能在有丝分裂原刺激的情况下活化并形成溶细胞性感染。静息淋巴细胞和来自免疫健全个体的淋巴细胞能够抵抗HHV-6的感染，且体外研究还显示，HHV-6的复制受控于细胞介导的免疫因子，这表明免疫抑制的病人易被HHV-6感染。HHV-6具有不同于其他疱疹病毒的血清学和遗传学特征，其基因组DNA约为160~170Kb，mol%G+C为43%~44%。根据其抗原性的不同可有A和B两个型别之分，即HHV-6A和HHV-6B，两型HHV-6的遗传性相近，但其流行病学和临床特性不同。HHV-6A的致病性尚不十分清楚，而HHV-6B是引起儿童疱疹和其他疾病的主要因素。
（二）致病性与免疫性
血清学研究表明，几乎所有2岁以上的儿童都感染过HHV-6，且大多数成人的唾液中含有此类病毒，60~90%的儿童及成人血清中可查到HHV-6抗体。由此可见，人疱疹病毒6型在人群中的感染十分普遍。健康带毒者是主要的传染源，经唾液传播，垂直传播也时有发生。HHV-6原发感染后多无症状，少数可引起幼儿丘疹或婴儿玫瑰疹。常急性发病，先有高热（39℃数天）和上呼吸道感染症状，退热后颈部和躯干出现淡红色斑丘疹。此外，感染可导致中枢神经系统症状，包括癫痫、脑膜炎和大脑炎等。HHV-6很少引起成人原发感染。
HHV-6感染也是引起器官移植受者发热的原因之一，在脊髓移植等免疫功能低下的病人，体内潜伏的HHV-6常可被激活而发展为持续的急性感染。淋巴增殖性疾病、自身免疫病和免疫缺陷病人均是HHV-6的易感宿主，随着器官移植的发展和爱滋病病人的增多，HHV-6感染日益受到人们的关注。
HHV-6感染T细胞导致巨细胞和多核体形成，诱导CD4表达并可能下调CD3TCR的表达。HHV-6尚能抑制IL-2的合成，封闭受到抗原刺激的淋巴细胞增殖。HHV-6A的原发感染通常发生于儿童，且往往无症状；而HHV-6B则可感染呼吸道、中枢神经系统、肝脏和网状内皮系统，引起多种临床表现。
（三）微生物学检查法
病原体检查可采集早期原发感染病儿的唾液和外周血淋巴细胞标本，接种经PHA激活的人脐血或外周血淋巴细胞作HHV-6病毒分离，细胞肿大变园呈“气球样”表明有病毒存在，荧光抗体染色有助于进一步鉴定病毒。也可用原位杂交和PCR技术检测受感染细胞中的病毒DNA，或用血清学方法测定病毒特异性IgM和IgG类抗体，以确定是否近期或既往感染HHV-6。
诊断HHV-6感染主要基于以下几个方面：①患儿发热数天且热退后出现丘疹。②能通过细胞培养分离到病毒，但需时较长，约10~30天，也可能获得阴性结果。③应用直接免疫荧光法检测到特异性IgM或IgG类抗体。④血液或唾液作PCR，检测到HHV-6的DNA。⑤脑脊液PCR测定HHV-6核酸阳性，可诊断脑膜炎患者。
（四）防治原则
体外研究表明，HHV-6对ganciclovir和foscarnet敏感，而对无环鸟苷的敏感性低，但均未获得临床应用数据。迄今为止，尚无有效的预防措施，亦未研制出有应用价值的疫苗。
二、人疱疹病毒7型
人疱疹病毒7型(HumanHerpesVirusTyps7,HHV-7)，首先于1990年在健康人活化的CD4阳性T淋巴细胞分离获得。它不同于所有已知的人类疱疹病毒，尽管其与HHV-6的同源性很小，但与其他疱疹病毒相比两者的关系最为密切。血清流行病学调查表明，HHV-7是一种普遍存在的人类疱疹病毒，2~4岁儿童的抗体阳性率达到50%，75%健康人唾液可检出此病毒。从婴儿急性、慢性疲劳综合征和肾移植患者的外周血单核细胞中均分离出HHV-7。绝大多数人都曾隐性感染过HHV-7，HHV-7主要潜伏在外周血单个核细胞和唾液腺中，人与人的密切接触可传播该病毒，唾液传播是其主要途径。
该病毒的分离培养条件与HHV-6相似，特异性PCR、DNA分析等试验可用于病毒鉴定。因CD4分子是HHV-7的受体，抗CD4单克隆抗体可抑制HHV-7在CD4+T细胞中增殖。由于HHV-7与HIV的受体皆为CD4分子，两者之间的互相拮抗作用，将为HIV的研究开辟新的途径。
与HHV-6一样，尚无有效的预防和治疗措施。
三、人疱疹病毒8型
人疱疹病毒8型(HumanHerpesVirusTyps8，HHV-8)，1994年从艾滋病患者伴发的卡波济肉瘤(Kaposi’ssarcoma,KS)组织中发现，故又称为卡波济肉瘤相关性疱疹病毒（Kaposi’ssarcoma-associatedherpesvirus，KSHV）。该病毒为双链DNA（165kb），主要存在于艾滋病卡波济肉瘤组织和艾滋病患者淋巴瘤组织中。HHV-8与卡波济肉瘤的发生、血管淋巴细胞增生性疾病及一些增生性皮肤疾病的发病有关。
特异性HHV-8基因序列，已发现于卡波济肉瘤（包括非爱滋病患者）组织以及淋巴瘤标本。通过细胞培养可分离病毒，其在培养细胞中的生物学特性类似于EB病毒。血清学和病毒学的数据显示，HHV-8至少是导致卡波济肉瘤的辅助因子。如同其他病毒一样，HHV-8能在培养细胞中生长。业已表明，HHV-8可感染CD19阳性的B细胞、内皮细胞以及卡波济肉瘤的纺锤体细胞，其基因组尚能编码参与信号转导、细胞循环和凋亡的人同源性细胞因子和趋化因子。
HHV-8可通过性交传播，在发达国家发现于同性恋男性，而在发展中国家男性、女性均有发现。由于病毒可在B淋巴细胞中复制，故能通过输入污染的血细胞传播，而血浆则无传播病毒的作用。尽管HHV-8感染B细胞，但患者并无免疫功能障碍。
感染HHV-8的临床诊断，可通过血液中HHV-8抗体的测定、末梢血细胞中（主要是B细胞）HHV-8序列测定、卡波济肉瘤组织中病毒及其基因的检测等。近年来，已有应用免疫荧光ELISA、免疫印迹等方法检测血清抗原、抗体的报道。血清学方法的敏感性高于病毒序列测定。