第五节 细胞因子的受体
细胞因子的受体（receptor）为跨膜蛋白，与相应细胞因子结合，启动细胞因子的信号转导，而发挥作用。
一、细胞因子受体的分类
根据细胞因子的结构可将其分为五个家族。
1．免疫球蛋白基因超家族这类受体的细胞膜外区有一或多个免疫球蛋白（Ig）样结构域。IL-1．IL-6．M-CSF、SCF、PDGF和FGF受体都属此类。
2.I型细胞因子受体家族这类受体又称红细胞生成素(EPO)受体家族或造血因子受体家族，其胞膜外区有两个不连续的半胱氨酸残基和WSXWS基序（W代表色氨酸，S代表丝氨酸，X代表任一个氨基酸）。IL-2～7、IL-9、IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF和G-CSF受体属此类。IL-6受体既含Ig样结构域，又含半胱氨酸残基和WSXWS基序，因此它既可以归类于免疫球蛋白基因超家族，又可归类于I型细胞因子受体家族。
3.II型细胞因子受体家族这类受体是干扰素的受体，其胞膜外区有四个不连续的半胱氨酸残基。
4.III型细胞因子受体家族这类受体又称肿瘤坏死因子受体家族，有富含半胱氨酸的基序。TNF受体、神经生长因子受体、CD40和Fas分子属此类受体。
5.趋化性细胞因子受体家族这一家族的受体是G-蛋白偶联受体，由七个疏水性的跨膜区组成，此类受体与相应的配体结合后,经偶联GTP结合蛋白而发挥生物学效应。趋化性细胞因子如IL-8和MCP受体属此类。趋化性细胞因子受体可分为CC-CKR和CXC-CKR等类别，CC-CKR是CC亚家族趋化性细胞因子的受体，CXC-CKR是CXC亚家族趋化性细胞因子的受体。
二、多亚单位受体和共用亚单位
I型细胞因子受体家族受体的多数成员属多亚单位受体，其中一种亚单位是细胞因子结合亚单位，另一种是信号传递亚单位。多种I型细胞因子受体有共用的相同的信号传递亚单位。如人IL-3．IL-5和GM-CSF受体均由α和β亚单位组成，其中α亚单位是细胞因子结合亚单位，结构各异，β亚单位是同一种150kD的信号传递亚单位。因此，IL-3．IL-5和GM-CSF在功能y上有很大的重叠性，如均可作用于造血干细胞。IL-6受体由α和β亚单位组成，其信号传递亚单位是一种130kDa的跨膜糖蛋白（gp130），IL-11和IL-6受体有相同的gp130信号传递亚单位。IL-2受体由α、β、γ三个亚单位组成，β链和γ链为信号传递亚单位。IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15受体都有相同的γ链。
第六节 细胞因子的应用
细胞因子有广泛的生物学作用，是重要的生物应答调节剂，用于治疗某些疾病。国外已批准用于临床的细胞因子基因产品有：EPO，IFN，G-CSF，GM-CSF，IL-2，IL-11等。
一、感染性疾病
细菌性脓毒血症休克可在感染细菌后数小时发生。细菌细胞壁内毒素刺激巨噬细胞产生过量的IL-1和TNF-α是BSS发生的重要原因。给BSS患者注射重组IL-1受体拮抗剂或有中和活性的TNF-α单克隆抗体可明显降低其死亡率。干扰素已被用于病毒性感染如病毒性肝炎、角膜炎和感染性生殖器疣的治疗。IFN-γ对利什曼原虫和弓形虫感染也有疗效。此外，IL-5可被用于寄生虫感染；IL-12可被用于纠正艾滋病(AIDS)病人Th1细胞的进行性减少。
二、肿瘤
由IL-2活化的NK细胞被称为淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)。LAK细胞具有广谱的肿瘤杀伤活性。根据这一性质，人们进行了在体外用IL-2诱生LAK细胞，然后回输到患者体内治疗３恶性肿瘤的尝试，这一疗法在某些肿瘤患者取得了使肿瘤缩小的效果。近年发现用组合细胞因子(IL-1．IL-2．IFN)加抗CD3mAb诱导的杀伤细胞，称CIK其杀瘤作用强于LAK。将IL-2和肿瘤疫苗一起使用能明显增强CTL/NK细胞的活性，提高机体的抗肿瘤功能。拮抗IL-2或IL-2受体的制剂也可用于T细胞性白血病的治疗。IL-6是浆细胞瘤细胞的自分泌生长因子，促进多发性骨髓瘤的形成和发展。高水平表达IL-6的IL-6转基因小鼠表现广泛的、致死性的浆细胞增殖。应用IL-6的单克隆抗体可抑制体外培养浆细胞的增殖和多发性骨髓瘤的发展。IFN-α因可抑制细胞的增殖对毛细胞白血病和艾滋病相关的Kaposi's肉瘤有疗效。
三、移植物的排斥
抗IL-2或IL-2受体的制剂可抑制同种移植物的排斥。在动物实验中，用偶联白喉毒素的IL-2选择性杀伤活化的T细胞，可抑制肾及心脏移植后的排斥反应。注射重组IL-1受体拮抗剂可明显延长动物心脏移植物的存活。
四、血细胞减少症
多种细胞因子可被应用于血细胞减少症的治疗。可用GM-CSF．M-CSF和G-CSF治疗白细胞减少症，EPO治疗红细胞减少症，IL-11治疗血小板减少症。
五、超敏反应
IL-4和IL-13可诱导B细胞发生免疫球蛋白重链的类别转换而分泌IgE。因此，抑制IL-4和IL-13可能预防、治疗I型超敏反应。
六、治疗自身免疫性疾病
IL-10可能治疗由Th1细胞引起的自身免疫性疾病。中和IL-2或IL-2受体的制剂可能用于某些自身免疫性疾病的治疗。抗TNF的中和抗体可以减轻类风湿关节炎患者的关节损伤。
第七节 几种细胞因子的简介
一、白细胞介素—1
IL-1是1972年Croy等发现的，主要由活化的单核巨噬细胞产生。
IL-1的生物学活性有：
1．参与免疫调节，促进T细胞活化
２．介导炎症反应，内源性致热原
３．影响组织代谢。
二、白细胞介素—2
IL-2是在1976年Morgan等发现的，主要由活化的TH细胞产生。IL-2是一种自分泌和旁分泌因子，不进入血液。
人IL-2是由133个氨基酸残基组成的糖蛋白，成熟的IL-2分子大小不等，这是由于糖基程度所致。IL-2由单个基因编码，其基因定位于第4号染色体上，它编码一个有133个氨基酸残基的多肽链和一个20个氨基酸残基的信号序列。IL-2含有数目可变的O—连接的糖基。人和小鼠IL-2基因DNA序列有72％同源性。
IL-2的主要生物学活性有：
1．IL-2能维持T细胞在体外生长。
2．诱导活化的T细胞（LAK）、TC等杀伤细胞的分化和效应功能，诱导这些细胞产生IFN-γ．IFN-α等细胞因子。
3．增强NK细胞的活性。
4．促进B细胞的增殖和分泌抗体。
三、白细胞介素—4
IL-4是Howard等于1982年首次发现的，由活化的TH细胞产生。
IL-4的生物学活性：
1．IL-4是迄今发现的唯一能使休止期B细胞增殖的细胞因子。IL-4有抑制前B细胞生长的调节。IL-4可刺激活化的B细胞合成IgGl和IgE；抑制活化的B细胞合成IgM．IgC3．Ig2a和IgG2b，IL-4可使活化的B细胞增强Ige低亲和力受体的表达。
2．IL-4能诱导胸臆细胞增殖，对成熟的TH和CTL细胞也有促增殖作用，可增强CTL的细胞毒活性。此外IL-4还抑制IL-2刺激CTL和LAK的活性。单独使用IL-4或与其他细胞因子联用，可刺激T细胞系增殖。
3．IL-4是巨噬细胞激活因子，增强巨噬细胞表达MHC—Ⅱ类分子。
4．IL-4是肥大细胞生长因子，它与IL-3协同刺激肥大细胞增殖。
5．IL-4与IL-2协同刺激肿瘤浸润淋巴细胞（TlL），增强其杀瘤活性。它与G—CSF（粒细胞克隆刺激因子）或红细胞生成素协同作用，可增强多型核白细胞或红细胞的生长。
6．IL-4可抑制程序性淋巴细胞死亡。
四、干扰素
干扰素（interferon，IFN）是诱生蛋白，是由微生物或其他干扰素诱生剂刺激细胞产生的，由多个基因编码的一组蛋白质。干扰素可分为三型：IFN-α．IFN-β和IFN-γ。
1957年，Isaacs和Lindemann通过实验证实了干扰素的存在。1965年Wheelock和1969年Green又先后发现，免疫活性细胞对丝裂原或抗原刺激后产生的一类对酸敏感的干扰素，称为免疫干扰素。以后又将耐酸的干扰素称为干扰素I，对酸敏感的称之干扰素Ⅱ。根据干扰素产生细胞不同，又将干扰素I分为两种；由白细胞产生的为IFN—α和由成纤维细胞产生的称为IFN—β。干扰素Ⅱ只有一种称为IFN—γ。
干扰素的生物学活性包括：
1．抗病毒作用当干扰素与其受体结合后，可诱导细胞产生多种具有酶活性的抗病毒蛋白，抑制其他多种病毒的复制。干扰素抗病毒的作用是广谱的、非特异性的。
2．免疫调节作用干扰素可增加细胞表达IgG的FcR，提高机体的免疫反应能力。IFN-α和IFN-β可增强细胞表达MHC-I类分子。TC和NK细胞识别与MHC-I类分子结合的抗原，达到溶解病毒感染细胞和肿瘤细胞的作用。
IFN-γ具有较强的免疫调节作用，对巨噬细胞、T细胞、B细胞等均具有免疫调节作用，IFN-γ可增强MHC-Ⅱ类分子的表达。
3．抗肿瘤免疫干扰素可暂时抑制某些基因，特别是那些前癌基因和其他有丝分裂有关的基因的转录，有效地抑制正常和恶性细胞的生长。
五、肿瘤坏死因子
肿瘤坏死因子是由单核巨噬细胞产生的一种仅对肿瘤细胞有细胞毒作用，而不影响正常细胞的非种属特异性因子。1975年美国的Gorswell等在先用卡介苗致敏，再用脂多糖攻击的动物血清中，发现了TNF。另外一种由激活的T细胞产生的淋巴毒素也表现出肿瘤坏死活性，后来证实LT和TNF有许多共同的生物活性，且结合到相同的细胞受体上，因此LT也称为TNF-β，而TNF称为TNF-α。
TNF的主要生物学活性有：
1．对多种转化细胞或病毒感染的细胞产生生长抑制或细胞毒作用。
2．对某些正常的或转化的细胞起有丝分裂原作用。如激活T细胞和刺激B细胞产生抗体；诱导骨髓性白血病细胞分化作用；诱导某些细胞呈现抗病毒状态等。
3．对内皮细胞表面特性的调控作用。如介导血管内皮细胞粘附白细胞，使中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞等在炎症部位聚集；诱导血管内皮细胞和成纤维细胞合成克隆刺激因子。
4．刺激其他类细胞如单核—巨噬细胞、成纤维细胞等产生细胞因子（IL-1、IL-6、IFN—γ等）。
5．激活中性粒细胞杀死微生物；增加嗜酸粒细胞对寄生虫的毒性作用；刺激破骨细胞的骨吸收作用等。同时TNF还能抑制胶原生成，刺激胶原分解。
6．TNF在体内、外均有直接杀伤肿瘤细胞的活性。在体内肿瘤组织中心的细胞更易被TNF杀伤，导致肿瘤组织中心部位坏死和生长抑制现象。