外源化学物的增毒与终毒物的形成
一、概念：
终毒物（ultimate toxicant）是指与内源靶分子（如受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质）反应或严重地改变生物学（微）环境、启动结构和（或）功能而表现出毒性的物质。
终毒物可为机体所暴露的原化学物（母化合物）；而另外一些毒物的毒性主要是由于其代谢物引起，生物转化为有害产物的过程称为增毒（toxication）或代谢活化（metabolic activation）。对于某些外源性化学物，增毒过程使生物微环境和它们的化学结构发生了不利于机体的变化。例如，由乙二醇形成的草酸可引起酸中毒和低血钙，并可因草酸钙沉淀而导致肾小管阻塞。有时化学物通过生物转化而获得更有效地与特定受体或酶相互作用的结构特征和反应性。例如，有机磷杀虫剂对硫磷转化为一种高活性的胆碱酯酶抑制剂对氧磷；然而，最为多见的情况是增毒使外源化学物如氧和氧化氮（NO）转变为：亲电子、自由基、亲核物、氧化还原性反应物。
二、化学毒物产生毒性的可能途径：
毒物进入机体，与机体发生多种相互作用，并最终引起毒作用的过程。
1．最直接的途径，即化学毒物在机体重要部位出现，而不与靶分子作用。例如，过量的糖进入肾小管。
2．较为复杂途径，毒物进入机体后，抵达靶部位，与靶分子相互作用，导致毒作用。例如，河豚毒素（tetrodotoxin）进入机体，抵达运动神经元，与Na+通道相互作用，使Na+通道阻塞，抑制运动神经元的功能。
3．最为复杂的途径，需要许多步骤。首先，毒物分布到靶部位在此，终毒物与内源性靶分子相互作用，引起细胞功能和/或结构的紊乱，启动分子水平、细胞或组织水平的修复机制，当毒物所致紊乱超过修复能力，使修复功能失调或丧失，毒作用就发生。
三、毒物活化的机制：
亲电物的形成：
1．概念：亲电物（electrophiles）是指含有一个缺电子（带部分或全部正电荷）的分子。这使它能通过与亲核物中的富电子原子共享电子对而发生反应。
2．形成： 非离子亲电物的形成：a反应产物通过插入一个氧原子而产生，该氧原子从其附着的原子中抽取一个电子，使其具有亲电性。如：醛、酮、环氧化物、亚硝基化合物等。
3．共轭双键通过氧的去电子作用而被极化，使得双键碳之一发生电子缺失（即形成亲电子的）。如α、β-不饱和醛和酮以及醌和醌亚胺形成。
自由基的形成：
1．概念：自由基（free radicals）是独立游离存在的带有不成对电子的分子、原子或离子。自由基主要是由于化合物的共价键发生均裂而产生。
2．类型：与生物有关的自由基最主要的是氧中心自由基，这类自由基持续不断地在机体内产生。
3．来源：自由基在生物体内来源有二：一是细胞正常生理过程产生；二是化学毒物在体内代谢过程产生。正常情况下，机体会产生自由基，参与某些生物学功能的发挥，对机体没有损害作用。只有当自由基过度产生或机体的抗氧化防御体系的功能减弱或丧失时，自由基才会产生损害作用。
亲核物的形成：
亲核物的形成是毒物活化作用较少见的一种机制。例如：苦杏仁经肠道β－糖苷酶催化形成氰化物；丙烯氰环氧化和随后谷胱甘肽结合形成的氰化物；以及硝普钠经巯基诱导降解后形成氰化物等。
氧化还原活性还原剂的形成：
除了上述那些机制外，还存在着一种特殊的产生氧化还原活性还原剂的机制。如，硝酸盐通过肠道细菌还原、亚硝酸酯或硝酸酯与谷胱甘肽反应而形成产生高铁血红蛋白的亚硝酸盐。
四 解毒
排除终毒物或阻止其形成的生物转化过程成为解毒。解毒可以几种途径进行，取决于有毒物质的化学特征。
（一）无功能基团的解毒：
一般而言，无功能基团的化学物如苯、甲苯以两相方式解毒
（二）亲核物的解毒：
亲核物一般通过在亲核功能基团上的结合反应来解毒。羟化的化合物通过硫酸化作用、葡萄糖醛酸化作用等来结合。而巯基化合物被甲基化或葡萄糖醛酸化；胺类和肼类则被乙酰基化。排除巯基化合物和肼类的另一个途径是通过含黄素酶的单加氧酶类的氧化作用。
（三）亲电物的解毒：
亲电性毒物的解毒一般是与巯基亲核物谷胱甘肽结合而解毒。这种反应可自发地发生，也可由谷胱甘肽－S－转移酶催化。金属离子如Ag+2、Cd+2、Hg2+和CH3Hg+易于与谷胱甘肽反应并通过谷胱甘肽来解毒。
（四）自由基的解毒：
机体虽有多种途径产生自由基，但并不是自由基产生即对机体有损害作用。自由基产生只有超过抗氧化能力或机体抗氧化能力降低时，才会造成损害作用。这是因为机体有相应的防御系统，包括非酶性和酶性抗氧化系统。
蛋白毒素的解毒：
细胞外和细胞内的蛋白酶参与有毒多肽的失活作用。
终毒物与靶分子的反应
终毒物与靶分子的交互作用触发毒性效应需考虑以下一个方面：1 靶分子的属性；2 终毒物与靶分子之间反应的类型；3 毒物对靶分子的效应。最后，还必须考虑到，一些并非直接由终毒物与靶分子反应所启动，而是由于生物学微环境改变所引起的毒性。
一、靶分子的属性：实际上所有的内源化合物都是毒物潜在的靶标，然而毒理学上相关的靶标是大分子，如核酸（特别是DNA）和蛋白质。在小分子中，膜脂质最为常见，此外，辅因子如辅酶A和砒哆醛也被涉及。
二、反应的类型：
（一）非共价结合（nonconvalent binding）：
非共价结合可能是通过非极性交互作用或氢键与离子键的形成，具有代表性的是毒物与膜受体、细胞内受体、离子通道以及某些酶等靶分子的交互作用。
（二）共价结合（convalent binding）：
化学毒物与细胞大分子的共价结合指化学毒物或其具有活性的代谢产物与机体的一些重要大分子发生共价结合，从而改变核酸、蛋白质、酶、膜脂质等生物大分子的化学结构与其生物学功能。
加合物（adducts）指活性化学物与细胞大分子之间通过共价键形成的稳定复合物。为重要的生物标志物之一。共价加合物的形成常见于亲电毒物，如非离子和阳离子亲电物以及自由基阳离子。
（三）去氢反应：
自由基可迅速从内源化合物去除氢原子，将这些化合物转变为自由基。从巯基化合物（R-SH）去除氢形成巯基自由基（R-S），这种自由基是其他巯基氧化产物如次磺酸和二硫化物的前身。从脂肪酸去除氢产生脂质自由基并启动脂质过氧化。
（四）电子转移：
化学物能将血红蛋白中的Fe2＋氧化为Fe3＋，形成高铁血红蛋白血症。亚硝酸盐能氧化血红蛋白，而N-羟基芳胺、酚类化合物和肼类与氧合血红蛋白共氧化，形成高铁血红蛋白与过氧化氢。
（五）酶促反应：
少数一些毒素通过酶促反应作用于特定靶蛋白上。例如，蓖麻蛋白诱发核糖体的水解断裂，阻断蛋白质的合成。
毒物对靶分子的影响：
（一）靶分子功能失调：
1．模拟内源性配体，活化靶蛋白分子
2．抑制靶分子的功能
3．对蛋白质的影响
4．对DNA的影响
（二）靶分子的破坏：除了加合物形成以外，毒物还可通过交联和断裂而使内源分子的初级结构改变。
脂质过氧化（lipid peroxidation）指主要由自由基引起的多不饱和脂肪酸的氧化作用对生物膜具有强烈的破坏作用。
1．自由基的形成与脂质过氧化的关系
（1）启动阶段：脂质过氧化是由一些脂链侧链甲叉碳上除去一个氢的化合物所启动。
（2）发展阶段：自由基形成过程是一种连锁反应，已形成的自由基将作为启动子而产生新的自由基，使反应发展下去。
（3）终止阶段：只有二个自由基相互作用，才能使自由基反应链终止，消除自由基。
2．脂质过氧化的后果
（1）细胞器和细胞膜结构的改变和功能障碍是脂质过氧化的最明显后果，包括膜流动性降低，脆性增加；膜上的受体和酶类的功能改变；膜通透性变化，如Ca2+内流，钙稳态失调和能量代谢改变等。
（2）脂质过氧化物的分解产物具有细胞毒性，其中特别有害的是一些不饱和醛类，如4-羟基-2-反式-壬烯醛。
（3）对DNA影响，有两个方面：一是脂质过氧化自由基和烷基自由基可引起DNA碱基，特别是鸟嘌呤碱基的氧化；另一是脂质过氧化物的分解产物，丙二醛可以共价结合方式导致DNA链断裂和交联。
（4）对低密度脂蛋白（LDL）的作用，脂质过氧化产物使LDL发生氧化修饰，使LDL失去对其受体的高度亲和力
3．蛋白质的氧化损害
（1）机制：
①对脂肪族氨基酸氧化损伤
②羟基衍生物苯环打开或在酪氨酸处交联成二聚体。
③由过渡金属介导出现氧化损伤，主要通过Fenton反应。
④脂质过氧化的自由基中间产物作用，如烷氧自由基（LO?）和过氧自由基（LOO?），可与过氧化脂质紧密联系的蛋白质反应。
（2）后果：氧化的后果是凝集与交联，或是蛋白质的降解与断裂，这主要取决于蛋白质成分的特征及自由基的种类。
4．核酸的氧化损伤
（1）碱基损伤
（2）DNA链断裂
（三）新抗原形成：
（四）化学物引起的生物学为环境改变与毒性：
细胞功能障碍与毒性
一、毒物引起的细胞调节功能障碍：
（一）基因表达调节障碍：
基因表达调节障碍可发生于直接负责转录的元件上、细胞内信号转导途径的
成员以及细胞外信号分子的合成、贮存或释放过程中。
1．转录调节障碍：
2．信号转导调节障碍：
（二）细胞瞬息活动的调节障碍：
二、毒物引起的细胞维持功能改变：
（一）细胞内部维持自身功能的损害：
1．危害细胞存活的原发性代谢紊乱
（1）ATP耗竭：
（2）细胞内Ca2＋稳态失调：
2．原发性代谢紊乱之间的相互影响导致的细胞紊乱：
（1）细胞ATP储存的耗竭剥夺了内质网质膜 Ca2+泵的燃料，引起胞浆Ca2+的升高。
（2）细胞内高钙促进ROS和RNS的形成，而ROS与RNS使巯基依赖的Ca2+泵发生氧化性失活，这反过来又加剧了高钙。
（3）ROS与RNS也能消耗ATP储备，NO是一种可逆的细胞色素氧化酶的抑制剂。
（4）ONOO—能诱发DNA单链断裂，导致聚（ADP-核酶）聚合酶（PARP）激活。
3．线粒体损伤在细胞死亡（坏死与凋亡）中的作用：
（二）细胞外不维持功能的损害：
毒物也能干扰那些给其他细胞组织或整个机体专门提供支持的细胞。作用于肝脏的毒物就是这类毒性的一个实例。肝细胞产生并释放许多蛋白质和营养素进入循环中，从循环中清除胆固醇和胆红素，将它们分别转化为胆汁酸和胆红素葡萄糖醛酸酯，这些过程的中断可能对机体、肝或对两者均是有害的。