第十六章 肿瘤免疫

 第十六章  肿瘤免疫

学习目的和要求

一、掌握肿瘤抗原、肿瘤特异性抗原和肿瘤相关抗原的概念
二、掌握机体抗肿瘤的细胞免疫和体液免疫机制
三、掌握肿瘤免疫逃逸机制
四、熟悉肿瘤抗原分类及不同肿瘤抗原的特点
五、熟悉机体抗肿瘤的非特异性免疫应答机制
六、了解肿瘤的免疫诊断和免疫防治原则

课程内容

肿瘤免疫学是研究肿瘤抗原、机体免疫功能与肿瘤发生发展和转归的相互关系；机体对肿瘤免疫应答和肿瘤细胞逃逸免疫效应的机制；及肿瘤的免疫诊断和免疫防治的科学。
一、肿瘤抗原
细胞癌变过程中出现的新抗原及过度表达的抗原物质的总称。
（一）肿瘤抗原产生的分子机制
1.细胞癌变过程中合成了新的蛋白质分子；
2.基因突变或重排产物；
3.糖基化等原因导致异常的细胞蛋白的特殊降解产物；
4.隐蔽的抗原表位暴露；
5.多种膜蛋白分子的异常聚集；
6.胚胎抗原或分化抗原的异常高表达。
（二）肿瘤抗原的分类和特征
1.根据肿瘤抗原特异性分类
（1）肿瘤特异性抗原（TSA）：肿瘤细胞特有的或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的新抗原。
（2）肿瘤相关抗原（TAA）：肿瘤细胞和正常细胞组织均可表达的抗原，只是其含量在细胞癌变时明显增高。
2.根据肿瘤诱发和发生情况分类
（1）理化因素诱发的肿瘤抗原
特点：特异性高，抗原性弱，具有明显的个体特异性。
大多数人类肿瘤抗原不属于此类抗原。
（2）病毒诱发的肿瘤抗原
特点：同一种病毒诱发的不同种类的肿瘤，无论其组织来源或动物种类不同，均表达相同抗原，抗原性强。
已确定与某些人类肿瘤有关的病毒，如EB病毒与鼻咽癌、乳头状瘤病毒与宫颈癌、乙肝和丙肝病毒与原发性肝癌、人嗜T淋巴细胞病毒（HTLV-1）与成人T细胞性白血病。
（3）自发性肿瘤的抗原
特点：具有肿瘤特异性抗原。
大多数人类肿瘤无明确诱发因素。
（4）胚胎抗原和分化抗原
胚胎抗原是指癌变时合成的胚胎组织产生的抗原，如肝细胞癌产生的甲胎蛋白（AFP）、结肠癌时出现的癌胚抗原(CEA)。
分化抗原是指在某些细胞特定分化阶段表达，在肿瘤细胞中高表达的抗原，如前列腺特异性抗原（PSA）等。
二、机体抗肿瘤的免疫机制
机体的抗肿瘤免疫机制包括非特异性免疫应答和特异性免疫应答，后者包括体液免疫和细胞免疫，宿主的抗肿瘤免疫应答的结局是这两种机制综合的结果。一般认为，细胞免疫在抗肿瘤免疫中占主导地位。机体对肿瘤产生免疫应答的类型、强度受肿瘤的免疫原性、宿主的免疫功能和其他因素的影响。对于免疫原性强的肿瘤，特异性免疫应答是主要的，而对于免疫原性弱的肿瘤，非特异性免疫应答可能更为重要。
（一）体液免疫应答
1.激活补体系统溶解肿瘤细胞。
2.抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。
3.抗体的调理作用。
4.抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体而抑制肿瘤生长。
5.抗体使肿瘤细胞的黏附特性改变或丧失，控制肿瘤细胞生长和转移。
理论上，抗体可通过上述五种方式发挥抗肿瘤作用，但在某些情况下，增强抗体（enhancing antibodies）反而能干扰细胞免疫对肿瘤的杀伤作用，促进肿瘤的生长。
（二）细胞免疫应答
肿瘤特异性CD8+T（CTL）细胞是抗肿瘤免疫的主要效应细胞。CTL杀伤肿瘤细胞的机制参见“免疫应答”章。
CD4+T细胞的作用是：（1）辅助CTL激活；（2）分泌细胞因子激活非特异性免疫系统的MF、NK杀伤肿瘤。（3）少数CD4+T细胞也有直接细胞毒作用。
（三）非特异性免疫应答
NK细胞：NK细胞是抗肿瘤免疫早期起重要作用的效应细胞。NK细胞能直接杀伤肿瘤细胞，也能通过ADCC机制杀伤肿瘤细胞。
γδT细胞：γδT细胞直接杀伤肿瘤，不受MHC限制，并产生多种细胞因子发挥抗肿瘤作用。
Mf：Mf在特异性和非特异性抗肿瘤免疫中起双重作用。活化的Mf通过分泌溶酶体酶、TNF、NO等杀伤靶细胞，Mf亦作为APC激活T细胞。活化的Th1分泌的细胞因子又能促进Mf活化，促进Mf的杀伤作用。
自然细胞毒细胞（NC）：NC是一类在功能、表面标志、杀瘤细胞谱方面与NK细胞有所不同的细胞毒效应细胞。NC有一定抗肿瘤效应。
三、肿瘤免疫逃逸机制
（一）与肿瘤细胞有关的因素
肿瘤不表达肿瘤抗原（抗原缺失），或抗体与细胞表面肿瘤抗原形成的复合物被内吞而降解（抗原调变）。
肿瘤细胞“漏逸”：肿瘤迅速生长，超越机体清除肿瘤细胞的能力。
肿瘤细胞MHC I类表达减少：肿瘤抗原不能被提呈于T细胞识别。
肿瘤导致的免疫抑制：肿瘤分泌的某些细胞因子（TGF-b、IL-10）能抑制抗肿瘤免疫应答；肿瘤细胞表达FasL，经FasL-Fas途径介导肿瘤特异性T细胞凋亡。
肿瘤细胞缺乏协同刺激信号：肿瘤细胞不表达或低表达B7分子，T细胞不能活化。
肿瘤细胞抗凋亡：表达bcl、下调Fas。
（二）与宿主有关的因素
免疫抑制或免疫缺陷、APC提呈抗原能力缺陷等造成的宿主免疫功能低下，以及体内存在一定量的“增强抗体”或“封闭因子”，干扰宿主免疫系统对肿瘤抗原的识别和攻击。
四、肿瘤免疫诊断和免疫防治原则
（一）肿瘤免疫诊断
通过生化和免疫学技术检测肿瘤标志，以辅助肿瘤的诊断。常见的肿瘤标志包括肿瘤抗原、激素、癌基因及其表达蛋白等。
（二）肿瘤的免疫治疗
应用免疫学原理和技术治疗肿瘤的方法称为免疫疗法。
1.主动免疫疗法：激发和增强宿主抗肿瘤免疫应答的治疗方法。主动免疫疗法分为特异性和非特异性两类，前者利用肿瘤特异性抗原（例如瘤苗），后者利用能非特异性刺激免疫系统的物质（例如卡介苗）。主动免疫疗法适用于具有免疫应答能力的宿主和/或具有免疫原性的肿瘤。
2．被动免疫疗法：通过给宿主输注能直接杀伤肿瘤的效应细胞和（或）抗体的偶联物以治疗肿瘤的疗法。当治疗因子为细胞时，称为过继性免疫疗法。被动免疫疗法不依赖宿主的免疫功能状态。
（三）肿瘤的预防
对已知多种高发的肿瘤与病原体（HPV，HBV，EBV等），制备其相关的疫苗或免疫干预方式降低肿瘤的发生和发展。

考核知识点

一、基本概念
二、机体抗肿瘤免疫应答机制
三、肿瘤免疫逃逸机制
四、肿瘤的免疫防治

考核要求

一、掌握：
1.肿瘤抗原、肿瘤特异性抗原和肿瘤非特异性抗原（概念、特点）
2.机体抗肿瘤免疫应答的体液免疫和细胞免疫机制
3.肿瘤免疫逃逸机制
二、熟悉：
理化因素及病毒诱发的肿瘤抗原特点
三、了解：
肿瘤的免疫学防治原则