第十五章 免疫缺陷病

 第十五章  免疫缺陷病

学习目的和要求

一、掌握免疫缺陷病的概念、分类与主要临床特点。
二、掌握免疫缺陷病的代表性疾病；AIDS的病因、传播途径和发病机制与免疫学异常。
三、熟悉HIV的免疫逃逸机制和AIDS的免疫学诊断及AIDS的防治原则。
四、了解原发性免疫缺陷病的发病机制。

课程内容

一、概述
（一）概念：免疫缺陷病（IDD）是免疫系统先天发育不全或后天损害而使免疫细胞的发育、分化、增殖和代谢异常，并导致免疫功能障碍所出现的临床综合征。
（二）分类：按病因不同分为原发性免疫缺陷病（PIDD）和获得性免疫缺陷病（AIDD）。根据所累及的免疫系统成分的不同分为体液免疫缺陷病、细胞免疫缺陷病、联合免疫缺陷病、吞噬细胞缺陷病和补体缺陷病。
（三）主要临床特点
1.感染：患者对各种病原体易感性增加，易发生反复感染，且难以控制。感染性质取决于免疫缺陷类型。
2.肿瘤：患者中恶性肿瘤发病率比正常人增高100倍以上。
3.自身免疫性疾病：患者易发SLE、类风湿关节炎等自身免疫性疾病。
4.遗传倾向：原发性免疫缺陷病约1/3为常染色体遗传，1/5为性染色体遗传。
二、原发性免疫缺陷病
原发性免疫缺陷病又称先天性免疫缺陷病（CIDD）是由免疫系统基因异常或先天性免疫系统发育异常引起。
（一）原发性B细胞免疫缺陷： 由B细胞先天性发育不全，或由于不能接受传递的信号而导致抗体产生减少的免疫缺陷病。Ig水平降低或缺失为特征，外周血B细胞减少或缺失，T细胞数量正常。临床表现为反复性化脓性细菌感染及对某些病毒的易感性增加。
1.性联无丙种球蛋白血症：由Btk基因突变或缺失使B细胞发育停止于前B细胞阶段，导致成熟B细胞减少。血循环和外周淋巴组织中B细胞减少或缺失而T细胞正常，血清中各类免疫球蛋白减少或缺乏。出生6~9月后发病。
2.选择性IgA缺陷：常染色体显性或隐性遗传，SIgA和血清IgA水平极低，IgM、IgG水平正常或略高。可出现消化道、呼吸道和泌尿生殖道反复感染。
3.性联高IgM血症：X染色体中CD40L基因突变，使B细胞增殖减少，不能产生抗体类别转换。患者IgG、IgA、IgE缺乏，但IgM增高。患儿易反复感染，尤其是呼吸道感染。
（二）原发性T细胞免疫缺陷：涉及T细胞发育、分化和功能障碍的遗传性缺陷病。不但产生细胞免疫缺陷，同时产生体液免疫缺陷。
1.DiGeorge综合征：也称先天性胸腺发育不全，是因第22号染色体某区域缺失使胸腺先天性发育不全所致。患者T细胞数量降低，缺乏T细胞免疫应答。B细胞数量正常，但不能对TD抗原产生应答。患儿反复感染，接种牛痘、卡介苗等减毒活疫苗可发生严重不良反应，甚至导致死亡。
2.T细胞活化和功能缺陷：T细胞信号转导分子编码基因突变，导致T细胞活化和功能缺陷，如CD3e或g链基因和ZAP-70基因变异。T细胞不能增殖、分化为效应细胞。
（三）原发性联合免疫缺陷：因T、B细胞均出现发育障碍或缺乏细胞间相互作用所致的疾病。
1.重症联合免疫缺陷病（SCID）：源自T、B细胞发育异常，包括常染色体隐性遗传和X-性联隐性遗传。
（1）X性连锁重症联合免疫缺陷病（XSCID）：IL-2Rg链基因突变，T细胞发育停滞于祖T细胞阶段。患者T细胞和NK细胞缺乏或显著减少，B细胞数量正常，但功能障碍。
（2）常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病：包括腺苷脱氨酶（ADA）和嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）缺陷引起的SCID、MHCＩ类和II类分子缺陷引起的SCID。T、B细胞受损，患者反复感染。
2.其他SCID
（1）伴湿疹血小板减少的免疫缺陷病（WAS）。
（2）毛细血管扩张性共济失调综合征（ATS）。
（四）补体缺陷病
1.遗传性血管神经性水肿：因.C1INH基因缺陷导致C2裂解失控，C2a产生过多，导致血管通透性增高，产生反复粘膜水肿。
2.阵发性夜间血红蛋白尿：因GPI的编码基因pig-a缺陷，致红细胞膜上DAF和MAC抑制因子减少，发生补体介导的溶血。
（五）吞噬细胞缺陷
临床表现为反复化脓菌和真菌感染。
1.中性粒细胞减少：由髓样干细胞发育障碍引起。
2.吞噬细胞功能缺陷：慢性肉芽肿病（CGD）常见，由编码NADPH氧化酶系统的基因缺陷所致。
三、获得性免疫缺陷病
（一）诱发获得性免疫缺陷病的因素
1.非感染因素
（1）恶性肿瘤
（2）营养不良
（3）医源性免疫缺陷
2.感染
（二）获得性免疫缺陷综合征(AIDS)
1.病原体：HIV。
2.传播途径
（1）性接触传播
（2）血液传播
（3）母婴垂直传播
3.AIDS的发病机制
（1）HIV侵入免疫细胞的机制：HIV表面的gp120与CD4-CXCR或CCR5结合，形成CD4-gp120-CXCR/CCR5复合物，进入表达CD4分子的细胞（CD4+T细胞、DC、Mo-Mf和神经胶质细胞）。
（2）HIV损伤免疫细胞的机制：
HIV通过损伤CD4+T细胞、使B细胞功能紊乱并缺乏T细胞辅助、使DC数量和功能下降、NK细胞和Mo/Mf功能下降而造成严重免疫缺陷。
a．CD4+T细胞：HIV直接杀伤靶细胞；HIV间接杀伤靶细胞；HIV诱导细胞凋亡。
b．B细胞：B细胞功能紊乱，抗体应答能力下降。
c．巨噬细胞：抗原提呈能力下降。
d．树突状细胞：数目减少，功能下降。
e．NK细胞：分泌细胞因子能力下降，介导ADCC效能下降。
（3）HIV的免疫逃逸机制：包括表位序列变异、FDC的保护、潜伏感染等。
4.HIV诱导的免疫应答
（1）体液免疫应答：中和抗体和抗P24、抗gp120、抗gp41抗体的保护作用。
（2）细胞免疫应答：
a．CD8+T细胞应答：特异性CD8+ CTL能杀伤HIV感染的靶细胞。病程早期，CTL的细胞毒效应与血浆中病毒水平、病程、、预后有关。病程晚期CTL下降。
b．CD4+T细胞应答：特异性CD4+ T细胞可分泌各种细胞因子，辅助体液免疫和细胞免疫。在无症状期，产生Th1细胞介导的应答，症状出现后，转为Th2细胞介导的免疫应答。
5.预防和治疗
（1）预防：主要措施为宣传教育、控制并切断传播途径、严格检验和管理血制品、防止医院交叉感染。
（2）治疗：逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂。
6.AIDS的免疫学诊断
（1）HIV抗原检测：ELISA法检测核心抗原p24。
（2）抗HIV抗体检测：AIDS的常规监测指标，抗Env抗体和抗p24抗体。
（3）CD4+T细胞计数：是反映免疫系统损害状况的最明确的指标，是判断AIDS临床分期和预后的重要依据。CD4+T细胞低于500ml-1时，患者易发机会性感染，低于200ml-1时，发生AIDS。
四、免疫缺陷病的治疗原则
（一）抗感染
（二）免疫重建
（三）基因治疗
（四）免疫制剂

考核知识点

一、基本概念
二、原发性B细胞免疫缺陷病
三、原发性T细胞免疫缺陷病
四、重症联合免疫缺陷病
五、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)

考核要求

一、掌握：
1.免疫缺陷病（概念、分类、临床特点）
2.AIDS的病因、发病机制、传播途径及免疫学异常
二、熟悉：
1.HIV的免疫逃逸机制
2.AIDS的防治原则
三、了解：
免疫缺陷病的治疗原则