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第十三章免疫耐受

作者：admin发布时间：2009-03-21 15:12浏览：次

第十三章免疫耐受

学习目的和要求

一、掌握免疫耐受的概念、特点及其生物学作用
二、掌握中枢耐受和外周耐受的概念及其形成的主要机制
三、熟悉免疫忽视、克隆无能和免疫豁免的概念及意义
四、熟悉免疫耐受在医学中的应用
五、了解耐受的形成及表现

课程内容

概念：免疫耐受（immunological tolerance）是机体对抗原刺激表现为“免疫不应答”的现象，具有抗原特异性，即抗原不能激活特异性T或B细胞完成正特异性免疫应答的过程。
一、免疫耐受的形成及表现
（一）胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受
在胚胎期，不成熟的自身免疫应答细胞接触自身抗原后，导致克隆清除，形成对自身抗原的免疫耐受。
（二）后天接触抗原导致的免疫耐受
影响因素包括：
1.抗原剂量：抗原剂量过高和过低均会导致耐受。T细胞易于诱导耐受，所需抗原剂量低，耐受持续时间长；诱导B细胞耐受，需较大剂量抗原，耐受持续时间短。
2.抗原类型：聚合的蛋白易被APC加工而激发正免疫应答，可溶性单体易诱免疫耐受。
3.抗原免疫途径：口服途径易致耐受。
4.抗原表位特点：抗原中的某些决定基能活化Ts，导致免疫耐受。
5.抗原变异与免疫耐受：易发生变异的病原体感染（HIV、HCV）可诱导免疫耐受。
二、免疫耐受机制
免疫耐受分为：
中枢耐受：指胚胎期及出生后T、B细胞发育过程中遇自身抗原所形成的耐受。
外周耐受：指成熟T、B细胞遇抗原刺激时，不产生正免疫应答。
（一）中枢耐受
T、B细胞在胸腺和骨髓内发育过程中，大部分自身反应性T、B细胞在阴性选择阶段时被删除，产生中枢性耐受。中枢性耐受的破坏可导致自身免疫病。
（二）外周耐受
中枢性免疫耐受是不完全的。在中枢免疫器官中未被删除的自身反应性T、B细胞进入外周后受到外周耐受的制约。外周耐受机制如下：
1.克隆清除和免疫忽视：T细胞克隆的TCR对组织特异性自身抗原具有高亲和力，且这种组织特异性自身抗原浓度高者，则经APC提呈，致此类T细胞克隆清除。T细胞克隆的TCR对组织特异自身抗原的亲和力低，或这类自身抗原浓度很低，经APC提呈，不足以活化相应的初始T细胞，这种自身应答T细胞克隆与相应组织并存，不引发自身免疫病的现象，称为免疫忽视。
2.克隆无能及不活化：自身抗原特异性T、B细胞在识别抗原时如缺乏第二信号而不能充分活化，呈克隆无能状态。
3.免疫调节（抑制）细胞的作用：Ts细胞通过产生TGF-b抑制Th和CTL功能；CD4+CD25+T细胞具有调节作用，抑制CD4+及CD8+T细胞免疫应答功能。
细胞因子的作用：某些细胞因子（如IL-7和BAFF）亦影响T、B细胞存活，涉及免疫耐受。
4.信号转导障碍：T及B细胞的活化过程中受负信号分子反馈调控，如这些分子缺陷，会破坏免疫耐受，导致自身免疫病。
5.免疫豁免：脑、眼前房等免疫隔离部位的抗原因双重机制而处于免疫耐受状态。
6.生理屏障：阻止免疫豁免部位内的抗原进入淋巴和血液循环，阻止免疫细胞进入豁免部位
免疫豁免部位内的组织通过分泌TGF-b、IL-4、IL-10等细胞因子和表达FasL，抑制Th1类细胞功能。
三、免疫耐受与临床医学
免疫耐受与临床疾病的发生、发展和转归密切相关。自身耐受的破坏将导致自身免疫病的发生，对病原体或肿瘤细胞的耐受将导致疾病的迁延和发展，而在器官移植中应诱导免疫耐受防止排异。临床上应根据具体情况分别采用建立免疫耐受和打破免疫耐受的治疗方法。
（一）建立免疫耐受
1.口服免疫原建立全身免疫耐受：口服免疫原可在导致局部肠道粘膜特异性免疫的同时抑制全身免疫应答。适用于自身免疫病的治疗。
2.静脉注射抗原建立全身免疫耐受：器官移植前注射供体血细胞能建立特异性免疫耐受，延长移植物的存活。
3.移植同种异型骨髓和胚胎胸腺，建立或恢复免疫耐受：适用于同种异型器官移植和自身免疫病。
4.脱敏治疗：通过小量多次注射特异性变应原用于I型超敏反应的治疗。
5.防止感染：可减少自身免疫病的发生或使之缓解。
诱导抗独特型T细胞以抑制效应T细胞对自身组织的攻击：适用于Th1介导的自身免疫病。
6.自身抗原拮抗剂：抑制抗原肽诱导免疫应答。
（二）打破免疫耐受
1.免疫原和免疫应答分子用于肿瘤治疗：包括肿瘤肽疫苗、共刺激信号分子基因治疗。
2.细胞因子及细胞因子抗体的应用：IFN- g、IL-12和GM-CSF等细胞因子能分别促进APC提呈抗原、诱导Th1产生、促进CTL功能，可用于肿瘤治疗；抗TGF-β抗体治疗肿瘤。
3.多重抗感染措施防止病原体产生抗原拮抗分子：用于易突变病毒，例如，HIV和HCV的治疗。