第十章 适应性免疫：T淋巴细胞对抗原的识别及免疫应答

 第十章  适应性免疫：T淋巴细胞对抗原的识别及免疫应答

学习目的和要求

一、掌握抗原的识别、T细胞活化的双信号、Th1细胞和Th2细胞的生物学作用、效应CTL的作用机制。
二、掌握APC-T细胞相互作用在应答中的意义。
三、掌握免疫突触的概念及在应答中的意义
四、熟悉T细胞信号转导过程中产生的三个核转录因子的生物学作用。
五、了解T细胞活化后诱导的细胞凋亡的概念、机制及其生理意义。
六、了解T细胞活化信号转导途径；抗原特异性T细胞克隆性增殖。

课程内容

一、T细胞对抗原的识别
（一）APC向T细胞提呈抗原的过程
MHCⅠ类分子将内源性抗原提呈给CD8+T细胞识别，MHCⅡ类分子提呈外源性抗原给CD4+T细胞识别。
（二）APC与T细胞的相互作用
1.T细胞与APC非特异结合　T细胞上的LFA-1和CD2分别与APC表面的ICAM-1、LFA-3结合，使得TCR与MHC-肽接近。如TCR不能识别MHC-肽，T细胞与APC分离。
2.T细胞与APC特异性结合　如TCR能识别MHC－肽，则两个细胞发生特异性结合，细胞膜形成免疫突触，增强TCR-MHC－肽结合的亲和力，促进T细胞信号转导分子的相互作用，信号通路的激活，促进T细胞活化。T细胞表面共刺激分子与APC表面相应的配体的结合，则促进T细胞的进一步活化。同时，辅助受体CD4和CD8分别与APC或靶细胞表面的MHCⅡ类分子和MHCⅠ类分子结合，进一步增强T细胞与APC或靶细胞的结合。
二、T细胞活化的过程
（一）T细胞活化涉及的分子
1.T细胞活化的第一信号　TCR识别MHC-肽产生第一信号，由CD3分子（含ITAM）转导。
2.T细胞活化的第二信号　主要由共刺激分子CD28/B7相互作用提供，其主要作用是促进IL-2基因转录和稳定IL-2 mRNA，从而促进IL-2合成。接受了第一信号的T细胞如未接受第二信号，将变成无能（anergy）。
3.细胞因子促进T细胞充分活化　IL-1、IL-2、IL-6、IL-12等多种细胞因子在T细胞激活中发挥重要作用。
（二）T细胞活化的信号转导途径
1.MHC-肽与TCR结合，使TCR等受体交联，偶联于其胞内尾段的PTK（lck、fyn）聚集而激活。PTK使CD3分子中的ITAM以及ZAP-70磷酸化。
2.ZAP-70活化产生2条通路
（1）PLCg磷酸化，导致PIP2水解，产生IP3和DAG。IP3致钙调磷酸酶活化，使NFAT脱磷酸，转位到核内。DAG激活PKC，后者又使NFkB激活，并转位到核内。
（2）MAP激酶活化：　活化的ZAP-70经Ras活化MAPK级联反应，导致MAP激酶活化，活化转录因子AP-1，AP-1进入核内。
（三）T细胞活化的信号涉及的靶基因
转录因子（NFAT、NF-κB、AP-1）进入核内，将细胞活化信号传入核内，转位到T细胞效应分子编码基因调控部位，增强启动子的活性，促使基因转录。其中包括细胞原癌基因、细胞因子及其受体基因、分化抗原基因和MHC基因。IL-2对于T细胞的活化是必需的。
（四）抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化
1.增殖：IL-2与IL-2Ｒ结合是促进T细胞增殖的重要因素。
2.分化：
（1）CD4+Ｔ细胞的分化：Th0在IL-12作用下分化为Th1细胞，在IL-4作用下分化为Th2细胞。
（2）CD8+Ｔ细胞的分化：在Th1细胞辅助下（或以非Th1细胞依赖方式），初始CD8+Ｔ细胞分化成CTL（活化的CTL）。
三、效应性T细胞的应答效应
（一）Th细胞的效应
1.Th1细胞的生物学活性：
（1）通过分泌细胞因子、表达CD40L诱生、募集和激活Ｍf，消灭胞内寄生菌；诱导Ｍf高表达B7和MHCⅡ类分子，促进抗原的加工和提呈。
（2）促进CTL分化，辅助B细胞产生调理性抗体。
（3）活化中性粒细胞，促进杀伤病原体。
2.Th2细胞的生物学活性：
（1）辅助体液免疫应答　促进B细胞产生抗体。
（2）参与Ｉ型超敏反应和抗寄生虫免疫。
（二）CTL的效应
杀伤病毒感染细胞和肿瘤细胞。效应机制为：
1.穿孔素/颗粒酶途径：效应CTL分泌穿孔素（perforin）和粒酶（granzyme），穿孔素在靶细胞膜上形成孔道，使细胞裂解；颗粒酶通过孔道进入细胞，激活凋亡相关酶系统介导靶细胞凋亡。
2.Fas/FasL途径：效应CTL表达FasL；分泌TNF-a、TNF-b，激活caspase信号转导途径，诱导靶细胞凋亡。
（三）记忆T细胞的形成：T细胞增殖后一部分分化成记忆细胞，其表型为CD45RO+，有较长的寿命。记忆细胞对特异性抗原有记忆能力，再次遇到抗原后能迅速活化、增殖、分化为效应细胞，产生更迅速、更强、更有效的应答。
（四）T细胞活化后诱导的凋亡
效应细胞在清除抗原后，可发生自身凋亡，以维持免疫细胞克隆间的平衡。
1.活化诱导的细胞死亡（AICD）：活化的T细胞表达FasL（或产生可溶性FasL），与T细胞表面的Fas结合，启动caspase途径，诱导活化T细胞的凋亡。
2.被动细胞凋亡：随着抗原被清除，淋巴细胞接受的抗原刺激和生存信号减少，细胞因子产生减少，导致线粒体释放细胞色素c，通过caspase途径导致细胞凋亡。

考核知识点

一、T细胞对抗原的识别
二、T细胞活化的双信号系统
三、APC-T细胞相互作用
四、效应T细胞的效应机制
五、T细胞活化的信号转导

考核要求

一、掌握：
1.T细胞活化的双信号（TCR识别抗原刺激信号、CD28-B7共刺激信号）
2.效应T细胞的效应机制（Th1、Th2、Tc）
3.记忆T细胞形成、特点及意义
二、熟悉：
1.免疫突触形成、意义
2.T细胞信号转导激活的三个核转录因子：AP-1、NF-κB、NFAT
三、了解：
1.AICD
2.抗原特异性T细胞克隆性扩增