当前位置:主页 > 皮肤性病 > 文章内容

黑素瘤治疗新靶点鉴定与研究

作者:中华医学网发布时间:2018-08-31 17:47浏览:

 皮肤黑素瘤是来源于黑素细胞的恶性肿瘤,具有较高的遗传异质性,易发生侵袭转移,存在能量代谢异常,对常规化疗不敏感,5年生存率可低至5%。
 
CD147在多种肿瘤细胞中存在高表达,能够促进间质细胞与肿瘤细胞表达分泌基质金属蛋白酶(MMPs),促进肿瘤细胞的侵袭转移。研究发现,Fyn能够磷酸化修饰CD147,影响CD147的活化过程(包括其膜聚化),从而影响MMP-9的表达以及黑素瘤细胞的侵袭转移。此外,Fyn在黑素瘤细胞以及临床样本中存在高表达,敲降Fyn表达能够显著抑制黑素瘤细胞的恶性表型,说明Fyn/CD147信号轴在黑素瘤细胞的侵袭转移过程中发挥重要作用,是黑素丽潜在的治疗靶点。
 
计算机虚拟筛选发现了一些针对Fyn/CD147信号轴的潜在化合物如CX-F12,体外实验、细胞实验和动物实验均证实CX-F12能够显著抑制黑素瘤细胞的侵袭转移以及增殖增生,显示出良好的临床应用前景。
 
PKM2是糖代谢通路中的关键酶之一,能够产生丙酮酸和ATP。研究发现,PKM2活性与黑素瘤细胞的糖酵解以及侵袭转移能力正相关,敲降PKM2表达能够抑制黑素瘤细胞的糖酵解以及侵袭转移等恶性表型,说明PKM2是黑素瘤治疗的一个潜在靶点。通过对FDA的小分子库进行虚拟筛选,获得了一些包括CX2在内的针对PKM2的潜在化合物。
 
研究显示,CX2可抑制黑素瘤细胞的糖酵解能力、侵袭转移以及增殖增生。此外,对于BRAF抑制剂耐药的黑素瘤细胞株具有较强的糖酵解能力以及PKM2活性,而Ben不仅能够逆转BRAF抑制剂的耐药,还能够直接抑制耐药细胞的糖酵解能力与增殖增生,体现了良好的抑制黑素瘤的作用和临床使用价值