作者：admin发布时间：2012-11-01 18:51浏览：
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(一)发病原因
引起肝性脑病的原发病有重症病毒性肝炎、重症中毒性肝炎、药物性肝病、妊娠期急性脂肪肝、各型肝硬化、门-体静脉分流术后、原发性肝癌以及其他弥漫性肝病的终末期，而以肝硬化患者发生肝性脑病最多见，约占70%。诱发肝性脑病的因素很多，如上消化道出血、高蛋白饮食、大量排钾利尿、放腹水，使用安眠、镇静、麻醉药，便秘、尿毒症、感染或手术创伤等。这些因素大体都是通过：
1.使神经毒质产生增多或提高神经毒质的毒性效应。
2.提高脑组织对各种毒性物质的敏感性。
3.增加血-脑脊液屏障的通透性而诱发脑病。
(二)发病机制
肝性脑病的发病机制迄今尚未完全阐明，在长期的基础研究和临床实践中，人们发现主要由于肝细胞功能的衰竭，蛋白质、氨基酸、糖和脂肪等物质代谢障碍，产生的有毒物质聚积体内，以及肝脏对毒性物质的解毒作用降低等因素的影响，使体内有毒物质通过血-脑脊液屏障，影响中枢神经系统功能，严重抑制脑组织的正常生理活动，而发生脑病征象。其主要发病机制有以下几种学说：
1.氨中毒学说 氨中毒学说在肝性脑病的发病机制中仍占主导地位。肝性脑病病人往往有血氨(特别是动脉血氨)增高，并与肝性脑病的程度有一定的相关性，也有交叉重叠现象。病人经口服广谱抗生素、乳果糖、低蛋白饮食改变肠道碱性环境，减少氨的吸收，及导泻等治疗后，随着肝性脑病症状的好转，血氨降低甚至恢复正常。严重的肝病和(或)伴门体侧支循环病人及门腔分流术后病人或门腔分流模型动物，饲以高蛋白饮食或口服氯化铵、尿素等后，可出现血氨升高，并表现肝性脑病的临床症状及脑电图改变，且病人脑脊液内谷氨酰胺、谷氨酸和氨浓度增高。Pappas等观察到给家兔输入氨可导致异常的视觉诱发电位，认为氨对神经系统有影响。Bosman等应用磁共振谱仪(NMR spectroscopy)也发现高血氨可使脑皮质的谷氨酸可利用度降低。Butterworth报道急、慢性肝衰竭病人血和脑内氨的浓度均增至1mmol/L以上(正常为0.5～0.1)，肝硬化肝性脑病病人更高。均支持氨中毒学说。
(1)血氨升高的原因：
①外源性产氨增加：正常情况下，肠道蛋白质的分解产物——氨基酸，部分经肠道细菌的氨基酸氧化酶的分解产生氨。血液中的尿素约25%经过胃肠道黏膜血管弥散到肠腔内，经细菌尿素酶的作用也形成氨。氨经过门静脉重新吸收，绝大部分经过肝脏鸟氨酸-三羧酸循环把氨与二氧化碳合成为无毒的尿素而排出，从而解除氨的毒性，是为氨的肝肠循环。肝脏是人体清除氨并合成尿素的惟一器官。从肠道吸收入血的氨也是在肝脏内合成尿素。因此，门静脉血中氨的浓度虽高，而体循环血中氨的浓度正常。外源性氨主要产生于右半结肠，少量产生于小肠。
肝功能衰竭时，肠道菌群失调，细菌繁殖旺盛，分泌的氨基酸氧化酶及尿素酶增加;同时由于胃肠蠕动减弱，消化吸收功能低下，肠道内未经消化的蛋白质含量增多，特别是在高蛋白饮食或上消化道大出血时更甚，以致肠道内产氨增加。特别是在慢性肝病伴有肝肾综合征时，肾功能障碍，血中尿素等非蛋白氮含量增加，大量弥散到肠腔，促使产氨增加。不仅如此，国内方黎明等发现肝硬化合并Hp(幽门螺杆菌)感染患者血氨浓度特别是门静脉血氨浓度明显升高，且仅见于肝硬化患者，认为可能是由于Hp尿素酶产生大量的氨被吸收后肝功能代谢降低所致。因此建议对肝硬化患者根除Hp有助于防止高氨血症和肝性脑病，尤其对已明确Hp感染者显得更为重要，应引起重视。
肠腔内氨的吸收取决于肠道内pH值。这是由于氨以离子型NH4+(铵盐)和非离子型NH3(氨)两种形式存在，两者在一定的环境下可互相转换。氨在pH<6的酸性环境下，大量生成胺(NH4+)，成为无毒物质，不仅难于通过血-脑脊液屏障，还可由粪便排出，降低血氨。在碱性(pH>6)环境下，氨生成增多，生成的NH3被大量吸收，血氨升高。
因此，血氨的来源主要取决于肠腔蛋白质及尿素肝肠循环的量，氨的生成则取决于肠道细菌氨基酸氧化酶及尿素酶的作用，而氨的吸收则取决于肠腔内的pH值，上述3个环节对指导临床治疗具有重要意义。
②内源性产氨增加：正常情况下，体内蛋白质水解形成的氨基酸在机体动态转换过程中可经过联合脱氨作用生成氨或经过脱羟基反应生成胺，再经过单胺氧化酶或二胺氧化酶作用生成氨和醛，谷氨酰胺酶也可将谷氨酰胺或氨基酸水解生成谷氨酸和氨。此外，肝、脑、肾及红细胞通过嘌呤核苷酸循环也可产氨。
肝功能衰竭时，蛋白质合成代谢障碍，分解代谢增强，机体呈负氮平衡状态，病人进食不足，能量供应不足以维持机体代谢所需。加之病人焦虑、烦躁、躁动等，机体所需能量增加。故内源性产氨增加。有人测定肝病患者肌肉活动产生的氨可使动脉血氨含量增加60%。
③氨的清除不足：正常情况下，氨在体内80%经肝细胞线粒体内鸟氨酸循环将有毒氨(NH3+)合成为无毒尿素，排出体外。其次NH3+在外周组织(如脑、肌肉)与α-酮戊二酸结合生成谷氨酸，氨再与谷氨酸结合生成谷氨酰胺，谷氨酰胺通过肾脏，被肾小管细胞内的谷氨酰胺酶水解为谷氨酸与氨，氨扩散至肾小管腔内与氢离子(H+)结合形成NH4+，并与氯离子(Cl-)形成胺盐(NH4Cl)由尿排出体外。此外还有少量氨经肺呼出。
肝功能衰竭和(或)门体侧支循环时，主要是：
A.肝脏清除氨的作用减退，这是因为不仅肝细胞数量减少，而且残存的肝细胞功能也低下，肝细胞线粒体摄取氨的能力降低，催化鸟氨酸循环的酶活性降低，且由于肝内外门体侧支循环的建立，肠腔内的氨未经肝脏解毒，直接进入体循环。
B.肌肉代谢氨减少，慢性肝病病人大量肌肉丧失。
C.肾脏排氨减少，肾功能不全碱中毒时，肾小管上皮细胞泌H+减少，NH4+合成减少，且肾小球滤过率下降，均使氨排出减少;
D.肺呼出减少。是由于合并大量胸腹水时，肺脏受压，肺泡气体交换面积减少。上述因素均造成氨的清除不足，血氨升高。
(2)血氨引起脑病的机制：目前的研究认为血氨升高主要是可干扰脑的能量代谢以及神经递质间的平衡，从而引起昏迷。
①干扰脑的能量代谢：血氨增高可使脑组织中大量ɑ-酮戊二酸转变为谷氨酸，再与NH3+结合成谷氨酰胺，使三羧酸循环中的ɑ-酮戊二酸耗竭，循环速度下降，高能磷酸盐和氧耗减低。在三羧酸循环过程中又消耗大量的ATP和还原型辅酶Ⅰ(NADH)，NADH的减少又使呼吸链中的递氢过程受到阻碍，ATP的生成又减少。此外，氨还可通过促进磷酸果糖激酶活性，增加脑组织内无氧糖酵解，并直接抑制丙酮酸脱羧酶及有氧代谢，增加乳酸的生成，加重了酸中毒，减少ATP的产生，脑组织内环境紊乱，正常脑组织的生理活动受到影响而出现脑病。
②干扰脑神经递质间的平衡：血氨升高，使脑内一些神经递质(如乙酰胆碱、γ-氨基丁酸、5-羟色胺、谷氨酸等)的浓度发生改变，从而干扰了神经递质之间的正常平衡，使中枢神经系统功能紊乱而出现脑病。主要是谷氨酸是大脑的重要兴奋性神经递质，谷氨酸缺少则大脑抑制增加。谷氨酰胺合成酶存在于星形胶质细胞中，神经和星形胶质细胞谷氨酰胺受体有调节神经兴奋性的作用，在肝性脑病的形成中也起重要作用。
③干扰神经兴奋活动的传导：氨可直接干扰神经细胞膜上的钠-钾ATP酶的分布及活性，不仅破坏了血-脑脊液屏障的完整性，也影响了神经细胞膜的复极，干扰了神经兴奋活动的传导。谷氨酰胺又是一种很强的细胞内渗透剂，其增加可导致脑神经细胞肿胀，继续发展而未被控制，可发生脑水肿、颅内高压，加重昏迷。
(3)影响血氨升高的因素：消化道出血，高蛋白饮食，肠道菌群失调、增多，肝肾综合征，低血钾，碱中毒，继发感染、劳累、发热等。
然而肝性脑病并不能完全由氨中毒学说进行解释，有些肝性脑病病人血氨不高，作者经过测定也发现部分病人血氨正常，给予支链氨基酸等治疗可使部分病人肝性脑病好转，证实了此现象。且血氨升高的程度也并不与肝性脑病的程度相关。用降低血氨的治疗也不一定有效。在暴发性肝衰竭病人多数血氨并不高，而肝硬化病人血氨升高也并无明显神经精神异常。血清氨的测定也并不能代表细胞内氨的浓度，特别是不能代表脑神经细胞内氨的浓度。因此，目前多数学者认为血氨升高并不是引起肝性脑病的惟一因素。然而近年通过正电子发射X线断层照相术(PET)研究发现慢性门体分流性脑病患者脑氨代谢率升高，氨从血中转移至脑中十分容易，因此认为即使血氨正常也会发生脑功能障碍。
2.假性神经递质学说 20世纪70年代初，美国学者Fischer提出了该学说，认为是由于中枢神经系统神经纤维间兴奋的传导过程中，由于假神经递质的参与，干扰了正常神经介质，使神经兴奋性不能传递到下一个神经元，从而出现意识障碍，即胺递质紊乱。
正常情况下，神经冲动的传导是通过递质来完成的。神经递质分兴奋和抑制两类，正常时两者保持生理平衡。兴奋性神经递质有儿茶酚胺中的多巴胺和去甲肾上腺素，乙酰胆碱，谷氨酸和门冬氨酸等，抑制性神经递质只在脑中形成。脑干网状结构和交感神经节后纤维兴奋性传导介质主要是儿茶酚胺类，儿茶酚胺在中枢神经系统的生物合成过程为：酪氨酸→左旋多巴→多巴胺→去甲肾上腺素。
生物蛋白质中的芳香族氨基酸(AAA)如酪氨酸和苯丙氨酸，在肠道细菌氨基酸脱羧酶的作用下，分解为酪胺和苯乙胺。这两种胺类物质正常情况下在肝内经单胺氧化酶氧化分解而解毒。肝功能衰竭时，由于肝内酶系统受损，这两种胺类物质不能被解毒，经门-体侧支循环进入体循环，并透过血-脑脊液屏障进入中枢神经系统，经过β-羟化酶的作用，分别形成β-羟酪胺(又称羟苯乙醇胺或鱆胺)和苯乙醇胺，这两种胺的化学结构与儿茶酚胺中去甲肾上腺素极为相似，并与之争夺受体，但并不具有正常递质传递神经冲动的作用或作用很弱(仅有正常去甲肾上腺素生理活性的10%)，因此被称为假神经递质。这些假性神经递质可取代正常的传导递质，因而干扰了脑干网状结构的正常活动，抑制了脑功能，出现不同程度的意识障碍。当正常的神经传导递质被假性神经递质取代后，则乙酰胆碱能神经占优势，锥体外系基底节兴奋性增强，病人出现扑翼样震颤(flappingtremor)，若去甲肾上腺素被取代，则血管张力下降，有效循环血容量下降，肾灌注量减少，发生肾前性肾功能衰竭现象。急性肝功能衰竭时，血浆和脑内酪氨酸、苯丙氨和鱆胺水平增加，而脑内去甲肾上腺素和多巴胺水平降低，且其脑病的严重程度与血液中的生物胺增加具有相关性，临床应用多巴胺前体物质左旋多巴或溴隐停治疗，可改善病人脑病症状。这些均支持该学说。
但也有报道应用左旋多巴或溴隐停治疗对肝性脑病病人并无明显疗效。也有人试验给动物脑室内大量注入鱆胺并未引起动物昏迷。因此该学说也不能完全解释本病的发病机制。
另外，近年发现还有一种真性神经递质5-羟色胺在本病的发病中可能起到重要作用。这是由于另一种芳香氨基酸-色氨酸在肝功能衰竭病人血及脑中的浓度均较高。色胺酸是5-羟色胺的前体。正常情况下，色氨酸与白蛋白结合不易透过血-脑脊液屏障，肝病时白蛋白合成降低，加之血浆中其他物质对白蛋白的竞争性结合造成游离的色氨酸增多。游离的色氨酸通过血-脑脊液屏障，在脑内经羟化酶羟化生成5-羟色胺酸，再经脱羧酶脱羧基即成为5-羟色胺，5-羟色胺是一种抑制性神经递质，脑内含量过多可抑制神经精神活动及睡眠节律异常，最终与假性神经递质协同作用，导致昏迷。在肝性脑病的发病中也起重要作用。色氨酸另一代谢产物——5-羟吲哚乙酸(5-HITT)也对脑细胞呼吸具有抑制作用。脑摄取色氨酸可被谷氨酰胺合成抑制药所抑制，可见高血氨、谷氨酰胺和色氨酸之间是互相联系的。
近年来褪黑素在肝硬化、肝性脑病中的作用业已引起人们的重视。褪黑素是由松果体分泌的一种具有镇痛、镇静、催眠、神经内分泌、免疫等多种功能的激素，且对多种神经递质均有调节作用，可以抑制去甲肾上腺素和多巴胺分泌，导致兴奋神经递质减少，双重作用促进肝性脑病的发生。可能是由于肝性脑病患者脑内色氨酸增多而导致的血清褪黑素浓度升高。Steindl发现肝硬化患者褪黑素分泌节律延迟，日间也呈较高水平状态。国内吴万春等测定了35例肝性脑病患者血清褪黑素水平更高，肝功能越差血清中浓度越高，并且随着病情稳定，褪黑素水平明显降低，但仍比正常人较高。在肝性脑病的发病中起一定作用。
3.氨基酸比例失衡学说 肝脏是体内分解和转化各种氨基酸的重要器官，除支链氨基酸(Branched chain amino acid，BCAA，包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸)由骨骼肌和脂肪组织代谢外，几乎所有必需氨基酸都由肝脏代谢。正常情况下血浆支链/芳香族氨基酸之比为3～3.5∶1。
1975年Mumo等首先观察到肝功能衰竭病人血浆支链氨基酸浓度减少，而芳香族氨基酸(Aromatic amino acid，AAA，包括苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸等)浓度及胰岛素浓度增加，提出该学说。
肝功能衰竭肝性脑病时，其支/芳比例下降到1.0～1.5左右甚至低于1.0。其下降值与脑病程度具有相关性。这是因为芳香族氨基酸不能被肝脏降解，造成血浆AAA浓度升高。而骨骼肌和脂肪组织是BCAA降解的主要场所，其降解速率又受胰岛素调节，在肝功能衰竭时，胰岛素在肝脏内灭活减少，形成高胰岛素血症，促进骨骼肌和脂肪组织加速降解BCAA，造成血浆BCAA水平降低。同时由于BCAA对AAA通过血-脑脊液屏障的竞争能力削弱，高浓度的AAA不受抑制地迅速通过血-脑脊液屏障进入脑组织，故脑细胞内的芳香族氨基酸(AAA)量明显增加，在脑神经细胞内酪氨酸浓度升高的情况下，酪氨酸脱羧酶的活性增强，酪氨酸脱羧基形成酪胺，再进一步经β-羟化酶的作用形成对羟苯乙醇胺即假性神经递质。同时由于酪氨酸羟化酶的活性降低，其羟化成二羟苯丙氨酸(即多巴)不足，中枢兴奋性递质多巴胺、去甲肾上腺素含量下降，从而导致脑干网状结构上行激动系统及大脑边缘系统的神经功能障碍，发生昏迷及精神疾病。过量的苯丙氨酸形成苯乙醇胺，而游离的色氨酸则可衍化为5-羟色胺，共同造成肝性脑病的发生。因此此学说实际上是对假性神经递质学说的补充和发展。Vogels等用门体分流鼠与正常鼠同时输注乙酰氨，仅实验鼠发生脑病，且通过检测实验鼠的脑及中枢神经系统中谷氨酰胺、芳香族氨基酸明显高于对照组，认为单纯血氨增高并不发生肝性脑病，谷氨酰胺及芳香族氨基酸在脑内增加，造成脑细胞水肿及谷氨酸、门冬氨酸的细胞外释放才能引起肝性脑病。国内阎明等对17例亚临床型肝性脑病的血清氨及氨基酸谱进行研究，发现血氨水平并不增高，其支/芳氨基酸比例仅为1.25，对照组为3.31，其中以芳香族氨基酸升高为主，而支链氨基酸仅缬氨酸降低。表明在肝性脑病的发病中氨中毒不占主导地位，氨基酸比例失调似可能是促发肝性脑病的重要因素。氨基酸比例失调学说也难以完整地解释肝性脑病的全部发病机制。
4.γ-氨基丁酸学说 1982年以来，Schafer及Jones等学者，根据肝性脑病时血中γ-氨基丁酸(GABA)浓度升高，通过血-脑脊液屏障增加，以及神经元细胞膜表面受体的变化提出了本学说。
GABA为中枢神经系统所特有的递质，广泛存在于脑组织，是中枢神经系统主要的抑制性神经递质。GABA在30%～50%的大脑突触中浓度很高，在突触前神经元内由谷氨酸盐在谷氨酸脱羧酶的作用下生成，并贮存于突触神经元的囊泡中，此时并无生物活性。突触后GABA受体与另两种受体蛋白质紧密相连，一为苯二氮(BZ)受体，另一为茚防乙毒素，在神经细胞膜上形成GABA超分子复合物。所有这些受体部位均参与氯离子内流入突触后神经元产生神经抑制作用。当突触前神经元兴奋时，GABA从囊泡中释放到突触间隙，与下一神经元(突触后)膜面上的特异性GABA受体结合，引起氯离子转运通道开放，Cl-经神经元细胞膜裂隙进入细胞浆，原先静止的细胞膜电位处于高度极化状态，导致神经元突触后抑制。突触后神经元膜面上的超分子复合体除GABA受体和BZ受体外，还有苯巴比妥受体，因此安定和巴比妥类药物能增强GABA的效能，诱发肝性脑病。
血中GABA主要来源于肠道，由谷氨酸经肠道内大肠埃希杆菌等在细菌酶的作用下分解而来，已测得门静脉血中GABA比动脉血高2倍。正常人来自门静脉循环的GABA被肝脏摄取，肝内有丰富的GABA转氨基酶，被迅速分解。肝功能衰竭时肝脏对GABA的摄取率减低，或经过侧支循环直接入体循环，导致血中GABA明显增高，透过血-脑脊液屏障，进入脑组织，发挥其作用，抑制中枢神经功能。动物实验家兔模型血中GABA浓度比正常对照组高10倍;急、慢性肝病病人血中GABA也显著升高，急性肝性脑病病人最高;应用GABA受体拮抗药及BZ受体拮抗药治疗肝性脑病的研究可使肝性脑病病人神志及脑电图改善均支持该学说。
5.其他因素
(1)硫醇类：含硫基氨基酸(蛋氨酸、胱氨酸等)在结肠内受细菌作用经脱氨基及脱羧基而生成硫醇、甲基硫醇、二甲基硫化物、乙硫醇等。当肝功能衰竭或经门体分流时，潴留于体循环血中。一般认为肝臭是由于呼气中混有甲硫醇及其代谢产物二甲硫和二甲二硫醇所致。这些硫醇类物质在血中浓度增加，影响大脑功能，可诱发肝性脑病。动物实验已经证实，在酒精性肝病病人血中甲硫醇浓度与肝性脑病程度具有相关性。认为硫醇类物质也参与了本病的发生。因为硫醇类的化合物可抑制神经细胞膜上的钠-钾ATP酶，干扰了线粒体的电子传递，以及抑制脑内氨的解毒。
(2)短链脂肪酸：脂肪酸多来自肠道，由食物中的脂肪(如三酰甘油)分解，或由氨基酸及糖类经细菌的作用产生，经门静脉入血。8个碳原子以下的脂肪酸即为短链脂肪酸(SCFA)。特别是4～6个碳原子的短链脂肪酸(如戊酸、己酸和辛酸)是结肠细菌分解脂肪的产物，同时由于外周脂肪组织分解代谢增强，肝功能衰竭时肝脏对血中SCFA的摄取及利用障碍，血中浓度增加，抑制脑组织的氧化磷酸化耦联，干扰脑的能量代谢，影响神经膜的电生理效应及突触部位神经递质传导(可与突触部位神经介质多巴胺、5-羟色胺等结合)，诱发肝性脑病。动物实验SCFA可引起昏迷。其影响部位主要是网状结构。
(3)谷氨酰胺和α-酮戊二酸：谷氨酸是脑内含量最多的一种神经递质，存在于神经元细胞的胞质内，是神经细胞的主要兴奋性递质。谷氨酸脱氨基生成α-酮戊二酸，参与三羧循环，也可与NH3结合生成谷氨酰胺。肝性脑病病人血浆内谷氨酸含量下降，而谷氨酰胺和α-酮戊二酸浓度为正常对照组的4倍。动物实验也证明后二者均具有神经毒性，主要是影响中枢神经系统的兴奋性与能量代谢。
(4)其他：
①低血糖：由于肝细胞大量坏死，肝内糖原减少，病人进食不足，以及肝内6-磷酸葡萄糖酵解酶破坏，糖原分解代谢障碍等因素可致血糖降低，虽不是肝性脑病的主要因素，但可加重昏迷。
②微循环障碍：肝细胞功能衰竭时，胆碱酯酶减少，活性降低，乙酰胆碱在体内积聚，引起小血管痉挛性收缩，肝及脑组织微循环障碍，组织缺血缺氧，使肝解毒能力进一步下降，并出现脑水肿，颅内压增高，导致或加重昏迷。
③水、电解质及酸碱平衡紊乱：病人常因进食不足、频繁呕吐或腹泻、脱水或利尿、静脉输液不当等因素引起机体内水、电解质及酸碱平衡紊乱。低血钾、碱中毒可导致或加重昏迷，在肝性脑病晚期常见持续性低血钠是细胞濒于死亡的表现。
④内毒素、IL-1、IL-6和TNF：这些细胞因子和中枢神经系统内皮细胞的相互关系可能是通过血-脑脊液屏障通透性、脑水肿，使胶质细胞改变而触发，后者又加重细胞损伤。
6.神经毒物的协同学说 综合上述，肝性脑病确切发病机制迄今尚未完全阐明，虽已发现上述不少因素与肝性脑病的发生有关，但任何一种学说或因素均不能完全解释肝性脑病的发病过程及临床表现，因此，Zieve提出肝性脑病的发生是由于人体两类物质或因子相互作用、综合平衡的结果，即神经毒物的协同学说。
机体内有一类物质为致昏迷物质(如氨、硫醇类、短链脂肪酸、苯乙醇胺、鱆胺等)，另一类为防止昏迷的物质(如精氨酸、谷氨酸、左旋多巴及多巴胺等)，在病理情况下，致昏迷物质占优即可发生肝性脑病，如防止昏迷的物质占优，病人可不发生昏迷或从昏迷中苏醒。主要的包括：
(1)氨与硫醇及短链脂肪酸的协同作用：Zieve等观察到上述三者能互相增强其毒性，引起昏迷，证明了三者之间的协同作用。
(2)氨与GABA的协同作用：氨对GABA转氨酶有抑制作用，使GABA不能转变成琥珀酸半醛并进而转变为琥珀酸进入三羧酸循环，因而血氨升高致脑组织内GABA蓄积，加重中枢神经系统传导抑制作用。
(3)氨与芳香族氨基酸的协同作用：高血氨时伴有高胰岛素血症，增加肌肉和脂肪组织对支链氨基酸的摄取和分解，肝脏对芳香族氨基酸的代谢清除作用降低，血浆中芳香族氨基酸浓度升高，支/芳比值降低，血-脑脊液屏障对AAA转运增强，AAA大量进入脑组织，共同引起肝性脑病。
另外，GABA/BZ抑制性神经递质激活理论，认为抑制性神经递质互相作用、互相影响，共同加重昏迷。
临床表现
1.临床表现 其临床表现因肝病的类型、肝细胞损害的程度、起病的急缓以及诱因的不同而有所差异。由于导致肝性脑病的基础疾病不同，其临床表现也比较复杂、多变，早期症状的变异性是本病的特点。但也有其共性的表现：即反映为神经精神症状及体征。既有原发肝脏基础疾病的表现，又有其特有的临床表现，一般表现为性格、行为、智能改变和意识障碍。现主要就其脑病的临床表现分类简述如下：
(1)起病：可急可缓。急性肝性脑病起病急骤，前驱期极为短暂，可迅速进入昏迷，多在黄疸出现后发生昏迷，也有在黄疸出现前出现意识障碍而被误诊为精神病者。慢性肝性脑病起病隐匿或渐起，起初常不易发现，易误诊和漏诊。
(2)性格改变：常是本病最早出现的症状，主要是原属外向型性格者表现为抑郁，而原属内向型性格者表现为欣快多语。
(3)行为改变：最初可能仅限于一些“不拘小节”的行为，如乱写乱画，乱洒水，乱吐痰，乱扔纸屑、烟头，乱摸乱寻，随地便溺，房间内的桌椅随意乱拖乱放等毫无意义的动作。
(4)睡眠习惯改变：常表现为睡眠倒错，也有人称为近迫性昏迷(impending coma)，此现象有人发现与患者血清褪黑激素分泌时相紊乱有关，提示病人中枢神经系统的兴奋与抑制处于紊乱状态，常预示肝性脑病即将来临。
(5)肝臭的出现：是由于肝功能衰竭，机体内含硫氨基酸代谢中间产物(如甲硫醇、乙硫醇及二甲硫化物等)经肺呼出或经皮肤散发出的一种特征性气味。此气味有学者称烂苹果味、大蒜味、鱼腥味等。
(6)扑翼样震颤：是肝性脑病最具特征性的神经系统体征，具有早期诊断意义。但遗憾的是并非所有病人均可出现扑翼样震颤。方法是：嘱病人伸出前臂，展开五指，或腕部过度伸展并固定不动时，病人掌-指及腕关节可出现快速的屈曲及伸展运动，每秒钟常可出现1～2次，也有达每秒钟5～9次者，且常伴有手指的侧位动作。此时病人可同时伴有整个上肢、舌、下腭、颌部的细微震颤及步态的共济失调。或发于单侧，也可出现于双侧。这种震颤不具有特征性，也可见于心衰、肾衰、肺衰等病人。震颤常于病人睡眠及昏迷后消失，苏醒后仍可出现。
(7)视力障碍：并不常见。但近年来国内外文献报道逐渐增多，肝性脑病发生时病人可出现视力障碍、失明为主要临床表现，这种视力障碍是短暂的，功能性的，可随着肝性脑病的加深而加重，也可随着肝性脑病的恢复而复明。其发病机制不明，多数认为与肝性脑病一样复杂，为多种因素综合作用的结果。此种视力障碍现象，目前命名尚未完全统一。为全面反映这种肝、脑、眼之间的关系，作者曾将此类表现称为“肝-脑-眼综合征”。
(8)智能障碍：随着病情的进展，病人的智能发生改变，表现为对时间、空间概念不清，人物概念模糊，吐字不清，颠三倒四，书写困难，计算、计数能力下降，数字连接错误，也是早期鉴别肝性脑病简单、可靠的方法。
(9)意识障碍：继智能障碍后即出现比较明显的意识障碍，由嗜睡、昏睡逐渐进入昏迷状态，各种反应、反射均消失。也有由躁狂状态逐渐进入昏迷者。
而肝脑变性型肝性脑病主要临床表现为：智力减退、构音困难、记忆下降、思维迟钝、共济失调、震颤强直、痉挛性截瘫(肝性脊髓病)等。但无明显意识障碍。
2.临床分期 为便于早期诊断并指导治疗，常根据病人的临床表现对肝性脑病进行临床分期。但其临床分期各家报道并不一致，有的分3期、4期、5期、甚至6期。目前多数学者赞同Davidson根据其临床表现把肝性脑病分为前驱期、昏迷前期、昏睡期、昏迷期4期。但各期之间并无明确的界线。
(1)Ⅰ期(前驱期)：出现轻度性格改变和行为失常。表现为：性格改变出现抑郁或欣快，行为改变出现无意识动作，睡眠时间改变出现睡眠颠倒。扑翼样震颤(-)，正常反射存在，病理反射(-)，脑电图多正常。
(2)Ⅱ期(昏迷前期)：以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主，表现为定向力障碍，定时障碍，计算力下降，书写缭乱，语言断续不清，人物概念模糊，扑翼样震颤( )，正常反射存在，病理反射( )，常见膝腱反射亢进，踝阵挛( )，肌张力可增强。可出现不随意运动及运动失调，脑电图出现对称性θ波(每秒4～7次)。
(3)Ⅲ期(昏睡期)：以昏睡和精神错乱为主，表现为病人大部分时间处于昏睡状态，反应存在(可被唤醒)，或狂躁扰动，扑翼样震颤( )，肌张力明显增强。脑电图同Ⅱ期。
(4)Ⅳ期(昏迷期)：此期病人神志完全丧失，不能被唤醒。浅昏迷时，对痛觉刺激(如压眶反射阳性)和不适体位尚有反应，腱反射和肌张力仍亢进，扑翼样震颤由于病人查体不能合作而无法引出。深昏迷时，各种反射消失，肌张力降低，瞳孔常散大，可表现为阵发性抽搐，踝阵挛( )，换气过度，脑电图上出现极慢δ波(1.5～3次/s)。
3.临床分型
(1)临床上根据肝性脑病发生发展的急缓常分为急性型和慢性型。
①急性型：是由于急性或亚急性重型病毒性肝炎或药物、毒物等造成的暴发性肝衰竭所致的肝性脑病。由于肝细胞大量或大块坏死，残存的肝细胞不能维持机体正常代谢所需，造成代谢失衡，体内代谢毒物不能被有效清除而积聚，导致中枢神经系统功能紊乱。又称为内源性肝性脑病或非氨性肝性脑病。
临床表现：常无诱因，起病急骤，病程短，前驱期短或无，病人常于短期内急剧进入昏迷，消化道及全身症状明显。体征：早期肝脏可肿大，触、压、叩痛，逐渐肝脏浊音界缩小，多无门脉高压表现，扑翼震颤偶见。化验肝功黄疸明显上升，转氨酶可有明显增高，严重者可出现酶胆分离，凝血酶原时间延长，血胆固醇降低。本型病情危重，预后极差，病死率极高，多于短期内死亡，幸存者可发展为坏死性肝硬化。
②慢性型：系由于各种原因的慢性肝病、肝硬化或门体分流术后引起，常有肝细胞变性坏死，同时又有肝细胞再生修复，但再生的肝细胞功能不全，而致代谢失衡，体内毒性物质不能被有效清除，或门体分流毒性物质直接进入体循环造成中枢神经系统功能紊乱。此型病人脑组织常有病理改变如星状细胞肥大、增多，大脑皮质变薄，有灶性坏死。此型属于外源性肝性脑病，又称氨性或门体分流性脑病。
临床表现：常有诱因，起病缓慢，病情轻重不一，也可反复发作，可有消化道及全身症状，但较轻，神经精神症状时有时无，经反复发作可逐渐出现不可逆的神经精神症状。查体可有肝硬化及门静脉高压症表现，发作时常有扑翼样震颤。化验肝功能改变可不严重，晚期可加重。本型经祛除诱因，积极治疗可恢复，预后较好，但疾病晚期常或因其他并发症死亡。
(2)肝性脑病除上述急性和慢性型两类外，尚有其他特殊类型。
①肝脑变性型：系由于自发性或门体分流术后病人，肠源性毒性物质不断分流至体循环，反复作用于中枢神经系统，引起神经细胞变性，临床上出现思维迟钝，记忆减退，神志异常，动作呆板或共济失调，但无意识障碍。又称为获得性肝脑变性。
②肝脑脊髓病：晚期肝硬化病人除脑细胞有广泛变性外，还可有皮质脊髓束、皮质小脑束、脊髓后索发生脱髓鞘病变，临床出现下肢无力、步态不稳、肢体细震颤、腱反射亢进，脑电图呈广泛性损伤变化。其中脑和脊髓均有临床表现者称肝脑脊髓病;脊髓病变突出者称为肝性脊髓病。
肝性脊髓病其基本病理变化为肝硬化，脊髓主要是脱髓鞘的改变，以侧索中的锥体束最为明显，并伴神经轴索变性、消失等，代之以神经胶质细胞，多波及颈髓以下的脊髓，而大、小脑病理改变与肝性脑病无本质上的差别，临床上主要是在急慢性肝病的基础上出现以下表现：一般从双下肢行走困难开始，呈剪刀或痉挛步态，逐渐出现双下肢截瘫。双下肢肌力减退，肌张力明显升高，膝腱反射亢进，锥体束征阳性，一般无感觉障碍及括约肌障碍引起的大小便失禁，个别可出现肌萎缩。脑脊液一般正常，脑电图可有或无异常，脑CT、脊髓造影、脊髓MRI等检查正常。肌电图示运动神经元的改变，本病的治疗也无特殊，主要采取综合治疗，另外可给予大剂量维生素、复方丹参、前列腺素等，亦有学者认为行门-体分流口缩窄术或肝移植可治疗本病。
③亚临床肝性脑病：系近年来研究提出的，此型病人临床上常无任何肝性脑病表现，能胜任一般工作，常规检查也无明显异常，只是在完成常规精神运动试验(如绘图或数字连接)时其能力受损。由于患者大脑萎缩、脑血流减少，其智力检测(尤其是操作能力)和脑诱发电位异常，如进行高空、机械、驾驶等工种易发生事故或车祸。如行早期诊治或调换工作，则可避免潜在的事故隐患或进一步发展为临床肝性脑病。此型也可能为肝性脑病的亚临床期，随着肝病的加重，可能发展为慢性型肝性脑病。Rikker等对9例亚临床型肝性脑病患者随访1年，发现6例患者血氨及智力检测无变化，仅3例血氨升高者智力减退，并发展为临床肝性脑病。
诊断
1.早期诊断试验(智力检测试验) 对于肝性脑病早期临床表现不典型者，除需认真检查、密切观察病情外，尚需行下述几种方法进行检查，有助于早期诊断。由于此检查不需特殊设备因而成为实用简便快速的最具价值的诊断检测方法，适于基层医院。
(1)数字连接试验：随意地把25位阿拉伯数字印在纸上，嘱病人用笔按自然大小用线连结起来，记录连接的时间，检查连接错误的频率。方法简便，能发现早期患者，其异常甚至可能早于脑电图改变，并可作为疗效判断的指标。
(2)签名试验：可让患者每天签写自己名字，如笔迹不整，可发现早期脑病。
(3)搭积木试验：如用火柴搭五角星，或画简图，或做简单的加法或减法。
2.诊断 本病的诊断以临床诊断为主，结合实验室检查进行综合分析。主要根据患者：
(1)有严重的肝病和(或)广泛的门-体分流(门静脉高压症或门体分流术后)的病史、临床表现及肝功能检查异常。
(2)出现一系列神经、精神症状。
(3)并常伴有血氨升高和(或)支/芳氨基酸比例下降或倒置。
(4)脑电图或视觉诱发电位的异常并排除其他原因。
(5)脑脊液压力及常规检查正常;即可做出诊断。
(6)如能找到引起肝性脑病的诱因者更有利于诊断。
3.脑水肿的诊断 脑水肿通常根据颅内压升高的征象来判断。但病人处于Ⅳ期肝性脑病(深昏迷)时颅内高压特点常不明显，易把此期各种表现都归因于肝性脑病而忽略脑水肿的存在，以致不少患者生前漏掉了脑水肿的诊断。如果肝性脑病患者昏迷程度加深、血压升高、脉缓而洪、呼吸深快、球结合膜明显水肿，用甘露醇等脱水剂治疗可迅速见效，脑水肿的诊断即可成立。此外，头部CT和磁共振成像检查对诊断脑水肿都有帮助。用颅内压监护器监测颅内压是当前应用的重要技术。
适宜食物：
1、对能进食者供给碳水化合物的食物可选葡萄糖、米汤、藕粉、果汁、果酱、果冻等，以及细粮和纤维少的水果。豆制品含丰富的亮氨酸、异亮氨酸等支链氨基酸，为肝性脑病病人蛋白质的良好来源。牛乳蛋白质产氨较少，在病情好转时可适量逐渐增加。要注意电解质的变化，纠正电解质紊乱。
2、肝昏迷前驱期，宜选用易消化的低蛋白、低脂肪、低盐、高碳水化合物的半流质饮食或流质饮食，已有昏迷者，可用鼻饲流食。
3、肝昏迷少渣半流质饮食：能量(1600kcal)，蛋白质30g, 脂肪30g，碳水化物300~320g，食盐1~2g，铜3mg，锌15mg。微量元素不足者可应用相应的营养素补充剂补充。
4、肝昏迷鼻饲流质饮食：能量5.9~(1400~1500kcal)，蛋白质20g，脂肪30g，碳水化合物280g，食盐1~2g，铜3mg，锌15mg。
不适宜食物：肉类、蛋类等蛋白质产氨较多，不宜供给。
食疗：1.舒肝理气、健脾养胃食疗方：鸡内金10克，生山楂9克，茯苓10克，薏米10克。每日一副，煎熬后，分4次口服，疗程2个月。
2.活血养阴、补肾益肝食疗方：桑葚10克，麦冬10克，沙参9克，紫河车9克，圆肉6克。每日一副，煎熬后，分4次口服，疗程2个月。
1.预防并及时治疗消化道出血：预防门静脉高压症并上消化道出血最根本的办法是降低门静脉高压或治疗食管胃底静脉曲张，一旦出现上消化道出血应及时给予止血，并及时清除胃肠道积血。
2.预防和控制各种感染：如肠道感染、原发性细菌性腹膜炎、坠积性肺炎、褥疮感染及败血症等，常是肝性脑病的重要诱因，应及时合理地给予抗感染治疗。
3.防治便秘可给予乳果糖、山梨醇、果导、番泻叶、大黄、山梨醇、硫酸镁等酌情口服，也可给予开塞露塞肛，必要时给予清洁灌肠。
4.预防和纠正电解质及酸碱平衡紊乱。
5.慎用镇静药，禁用含硫、含氨药物，严禁大量放腹水，减少手术、创伤及利尿过多等，祛除医源性因素。
关键在于祛除诱因，即对各种原发病要及时有效治疗。如治疗病毒性肝炎等。对于已经存在肝硬化或慢性肝病的病人，要认识到一些诱因是很容易诱发肝性脑病的，如感染、消化道出血，摄入过多的高蛋白食物，大量利尿，便秘，不恰当地使用镇静剂、安眠药等，这些情况下往往容易产生氨，氨进入循环的量增加，或改变脑组织对氨的敏感性。氨能干扰大脑能量代谢和神经传导，最后产生一系列中枢神经功能失调。在对各种原发病治疗的同时在饮食上一定要控制好蛋白质的摄入，避免体内氨含量过高。
1.肝功能异常、凝血功能异常 往往只反映肝细胞的功能状态。如酶疸分离、高胆红素、低血蛋白血症、胆碱酯酶活性降低以及血清胆固醇降低等，均不能说明肝性脑病的严重程度。血生化检查如发生水、电解质及酸碱平衡紊乱可促进并加重肝性脑病。肾功能(肌酐、尿素氮)检查如异常仅预示即将或已发生肾功能衰竭。近年有人认为动态观察血清褪黑素水平对于预测、诊断肝性脑病的发生和判断病情变化有重要参考价值。
2.血氨测定 约75%HE病人血氨浓度呈不同程度增加，在慢性型病人增高者较多，急性型病人增高者较少。但血氨升高，并不一定出现肝性脑病，所以血氨浓度升高，对诊断具有一定的参考意义，对指导治疗也有参考意义。如测定动脉血氨浓度升高比静脉血氨更有意义。
3.血浆氨基酸测定 若支链氨基酸浓度降低，芳香族氨基酸(特别是色氨酸)浓度增高，两者比例倒置<1，在慢性型更明显。能同时测定GABA也常增高。
4.脑电图检查 脑电图变化对本病诊断与预后均有一定意义。正常脑电图波幅较低，频率较快，波型为α波。随着病情的变化和发展，频率减慢，波幅逐渐增高，波型由α波变为每秒4～7次的θ波则提示为昏迷前期，如变为对称的、高波幅，每秒1.5～3次的δ波则为昏迷期表现。对可疑的脑电图改变，可在进食高蛋白及肌注小剂量吗啡后脑电图改变加剧而加以明确。肝性脑病时的脑电图改变也可见于尿毒症、肺功能衰竭及低血糖等，应加以区别。
5.视觉诱发电位(visual-evoked potential，VEP) 用闪光刺激后可使枕叶视觉区皮质激起反应，产生同步放电效应，引起电位变化，即VEPs。它表示皮质及皮质下神经细胞群突触后兴奋和抑制电位的总和。对于评估肝性脑病时大脑功能障碍具有特异性，并可做定量分析。较一般脑电图更能精确反映大脑电位活动，可用以检出症状出现前的肝性脑病(如亚临床肝性脑病)。另外还有人应用听觉事件相关电位P300及体感诱发电位测定诊断亚临床肝性脑病，认为听觉事件相关电位P300的诊断价值较体感诱发电位敏感而特异。
6.脑脊液检查 常规、压力及生化均可正常，如同时测定其氨、谷氨酸、色氨酸、谷氨酰胺浓度可增高。在并发脑水肿时压力可升高。
7.脑导磁刺激试验 Nolano等应用脑导磁刺激测定肝硬化病人脑皮质运动功能，发现中央运动神经传导时间延长，睡眠时运动唤醒阈值增高，中枢无记录期明显缩短，外周正常，表明皮质脊髓通路已有损伤，可被认为肝硬化肝性脑病的前期表现。
典型的肝性脑病诊断一般并不困难，但应注意以下几点：
1.肝性脑病前驱期症状一般不易引起人们的重视，极易漏诊，延误病情。故对严重肝病或门脉高压症或门体分流术后病人，必须提高对本病的认识，认真检查、密切观察病情变化，并行数字连接试验、签名试验、绘画或搭图形试验，及早做出诊断。
2.肝性脑病患者常先出现神经精神症状及部分肝脑变性型患者，极易误诊为精神病，也需进行早期试验诊断。
3.肝性脑病Ⅲ、Ⅳ期患者已陷入意识障碍，需与一些其他引起昏迷的疾病相鉴别，如脑血管意外、颅脑外伤、糖尿病酮症酸中毒、安眠药中毒、酒精中毒、尿毒症、休克、脑膜脑炎、低血糖昏迷等相鉴别。
4.还需与肝豆状核变性、酒精性脑病、低钠综合征等相鉴别。
1.脑水肿 脑水肿已被证实是暴发性肝衰竭的并发症，发生率可达80%以上，对慢性肝病是否存在脑水肿目前尚无一致的意见，但多数学者认为慢性肝性脑病可并发脑水肿，其发生率各家报道也不一致，多数认为21%～58%，但近来通过尸解发现肝硬化者脑水肿检出率高达89.5%，其中轻度水肿为23.7%，重度水肿占65.8%，有明确脑病者占21%。表明慢性肝功能衰竭脑水肿发生率也很高。也是其主要死亡原因之一。
肝性脑病脑水肿发生机制有：
(1)细胞毒性机制：见于暴发性肝功能衰竭。Koto等应用扫描电镜观察发现暴发性肝功能衰竭脑水肿死亡者脑组织毛细血管内皮细胞间的紧密连接完整，提出是由于细胞毒性机制作用。该机制认为氨和谷氨酸结合成谷氨酰胺，后者在钠-钾ATP酶的作用下随Na+进入脑神经细胞内，同时带入一定量的水，参与脑水肿的形成，另外脑缺氧、中毒等均参与了脑水肿的发生。
(2)血管源性机制：认为血-脑脊液屏障受损引起脑内毛细血管通透性增加及其血流动力学变化，血液成分渗漏于脑组织产生脑水肿。多见于慢性肝性脑病。
(3)细胞外间质的扩张即间质性脑水肿或脑积水。
(4)脑血管内凝血：脑水肿的临床表现有头痛、呕吐、嗜睡、视物模糊、血压升高、球结膜水肿等，严重时可出现瞳孔大小不等，呼吸改变，甚至呼吸骤停。其发生机制目前尚未完全阐明。另外尚有低钠血症、水中毒、内毒素血症及低血糖、低白蛋白血症等诸多因素参与了脑水肿的发生。近年来脑水肿的发生已较前减少，可能是与微循环紊乱和感染的治疗效果较好有关。
2.消化道出血 参见消化道出血。
3.肾功能不全 参见肝肾综合征。
4.水电解质酸碱平衡失调。
5.感染