有关抗精神病药的知识（9月7日修正）

 早在1952年，一个偶然的机会发现氯丙嗪这种化合物居然能够使精神分裂症的症状有所缓解。从此就有了‘抗精神病药’这个崭新的药物品种。此后，各国医药界研制了成千上万种化合物，进行了无数次的临床试验，筛选出了不少可供临床应用的抗精神病药。

 

    精神药理学家对于这些抗精神病药、曾经提出过多种归类的方法：

 

（1）经典抗精神病药与非典型抗精神病药：

    当初精神病学家发现氯氮平的疗效居然优于氯丙嗪，究其原因，猜测（注意：仅是猜测）可能在于氯氮平除了能够阻滞多巴胺（DA）受体外，还能够阻滞5羟色胺（5HT）受体。于是一窝蜂似地、研制了一大堆既能阻滞多巴胺受体、又能阻滞5羟色胺受体的药物；把它们统称为非典型抗精神病药。

    但是，随后的研究发现事实并非如此。用PET可以清楚地分别确定脑组织内DA和5HT受体被占的百分比。结果发现：临床应用非典型抗精神病药后，只要很低剂量，就有几乎98%的5HT受体被占，而临床症状却毫无变化。研究又发现：DA受体被占的百分比、却与药物剂量的大小以及临床疗效，具有密切相关，直到药物剂量增加到一定量、DA受体被占80%左右时，临床上就出现了明显疗效。这些经典的实验研究，实际上已经完全否定了当时所谓的“DA与5HT双受体”学说。但是，那些已经花了上亿美元研究开发费用的大药厂，说什么也不愿意让这些经费‘水漂’，所以至今还坚持着这个错误的理论。实际上，大量临床实践证明那些凡是能够阻滞5羟色胺受体的药物，都会诱发强迫症状，确实是又一种难以避免的缺陷。

 

（2）“第1代”与“第2代”抗精神病药：

    有的学者就来个变通办法，把分类方法改为“第1代”、“第2代”...，但实际上并没有解决问题。有的药物，例如阿立哌唑，自称除了符合“DA与5HT双受体”的作用之外，还有部分DA激动剂的作用，便自诩为“第3代”；其实与临床实际不相符合。不见得第1代就不如第2代，也不见得第3代就比第1代更好。这种分类方法，还不如改称之为A类、B类、C类，更为合适。

 

（3）“多受体”与“单一受体”抗精神病药：

    最近，有的学者提出一种根据药物所作用受体多寡的分类方法，分为“多受体”与“单一受体”。他们主张把氯丙嗪、氯氮平、利培酮、奥氮平、...等等药物统归“多受体”一类；把氟哌啶醇、舒必利、氨磺必利、五氟利多等只作用于DA受体的药物归为“单一受体”类。或许这种分类方法，对于临床应用，有一些指导意义。

 

    现在，且不管怎么分类，我想在此仅就目前仍在临床上应用的抗精神病药，做一个比较公正的概述：

 

1、氯丙嗪：这是最老牌的抗精神病药。它对很多受体有作用，因此副反应比较多。但是锥外副反应不算严重。从临床角度看来，它对精神分裂症的疗效只能说是一般。它对肝功能有一定损伤。近年来已经较少应用。

 

2、奋乃静：自从出现了氯丙嗪之后，合成了不少类似的药物，例如奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪等等。在这些药物中，奋乃静的疗效最差，但是锥外副反应比其余两种轻一些。于是，在临床上，氟奋乃静和三氟拉嗪的应用越来越少，而奋乃静却留了下来（并不是因为它疗效好）。氟奋乃静另有长效针剂称为“氟奋乃静癸酸酯”，每2周注射一次，可以应用于拒绝服药的病人，但是锥外副反应相当明显。

 

3、氟哌啶醇：它只作用于多巴胺（DA）受体，因而不会诱发强迫症状，体重增加也不明显。因为疗效比较确实，所以在国际上被定为抗精神病药临床试验的“标准药”。由于氟哌啶醇曾经应用得十分广泛，所以出现过一定数量的TD病例。其实，当时几乎全中国（甚至全世界）的精神分裂症病人都在应用氟哌啶醇。在这么多病人中、出现了一些TD病例，并不值得大惊小怪，不能由此就结论说氟哌啶醇容易发生TD。据报道，静脉注射氟哌啶醇，比较容易出现心律异常，所以已经禁用（只准肌注）。但是口服氟哌啶醇相当安全，并没有这个问题。目前国内应用氟哌啶醇的剂量，往往是国外报道剂量的2倍，大致是每日20-40毫克，甚至50毫克。由于我国从来没有进口过氟哌啶醇，也从来没有人做过双盲对照，所以谁也不能结论是否国产与国外的氟哌啶醇在质量上有无差别。从我的临床应用看来，氟哌啶醇的疗效是十分肯定的，锥外副反应也是可控的，并没有见到过多少TD病例。此外，氟哌啶醇也有长效注射制剂（“安度利可”），每2-3周注射一次，锥外副反应明显少于氟奋乃静癸酸酯。当年上海郊区曾经有不少慢性精神分裂症病人被家属用铁链关锁；就曾由该药厂出资给予免费按期注射，取得了相当好的效果。但是后来该厂的经营理念发生变化，丢弃了“安度利可”。另一家药厂把它拣来，命名为“哈力多”，至今仍在临床应用于拒绝口服药物的病例，相当有效。

 

4、氯氮平：是1970年代上市的抗精神病药。临床应用结果发现其疗效优于氟哌啶醇。一般说，它的有效剂量是每天300到500毫克。它所作用的受体很多，因此其副反应较多、也很特别。有的在服药后会出现血象改变。少数患者会有一时性的白细胞数增高，但会自行恢复正常。然而有的患者却会出现白细胞持续降低，甚至达到“粒细胞缺乏”的程度，遭致病危、甚至死亡。因此，在应用氯氮平时，必须每周（或每2周）检查血常规。一般说，服药1年而未见血象改变，才可放心应用。还有一个副反应是：流口水。其原因不明，治疗也没有办法，看来其程度与剂量大小有关。再有一种副反应是诱发强迫症状，程度往往比较严重。至于体重的增加，以及对肝功能的影响，可以说在抗精神病药中首屈一指。值得一提、而且迄今还没有搞清楚的是：有些病例在服药后，每天下午会定时出现焦虑紧张、原有的幻听等症状加重、甚至其他问题，数小时后自行好转；但是第二天又复如此。对这种情况，没有学者进行过认真的研究，也没有相应的处理方法。最后一个问题，迄今也尚无人予以研究，因此也就没法定论：氯氮平似有一定的成瘾性。患者一旦服用氯氮平后，往往很难减量或停药，否则就会出现这样那样的难受症状。至于氯氮平与猝死的关系，迄今也无结论。有的学者认为，氯氮平有可能导致猝死；有的认为还没有一定依据。

 

5、舒必利：因为是法国产品，故遭美国排斥。舒必利对精神分裂症的疗效，往往因人而异，不太稳定。一个可能是因为它在口服后吸收得比较差，而且即使吸收后、也比较不容易进入血脑屏障。所以口服剂量必须较大，每天至少10-12片（每片0.1克）。舒必利的特点是几乎没有锥外副反应，对肝功能没有什么影响，然而对月经却有明显影响，往往导致闭经。如今新一代的产品是氨磺必利，在有些方面与它有所类似，但是对精神分裂症的疗效就远优于舒必利，简直不可同日而语。

 

6、五氟利多：

    氟哌啶醇是一种化学结构与氯丙嗪、奋乃静之类完全不同的一类抗精神病药。随着氟哌啶醇临床应用的成功，又上市了不少同类产品，但是大多数未能被临床医生所认可而退市。当初，首创合成氟哌啶醇这一类药物的杨森博士，并不满足于肌肉注射的长效制剂‘安度利可’，又合成了一些可以口服的长效抗精神病药，例如五氟利多。

    五氟利多的特点是它的半衰期很长，超过1周以上。所以当初主张每周服药1次，每次20到80毫克。临床应用后发现在服药后一二天，静坐不能副反应十分严重；于是就被临床医生弃用。但是，我发现五氟利多的疗效相当不错，问题可能出在服药剂量和方法上面。只要每次服用的药量不超过20毫克，那么静坐不能副反应还是可以用苯海索或心得安所缓解对抗的。   

    五氟利多还有不少其他药品所不具有的优点：它不溶于水、所以无味，可以混在食物中、供拒药病人治疗之用，它不会增加体重，对心脏肝脏等功能没有影响，它不影响血糖代谢，不会诱发强迫症状，等等。所以我先是把它作为首选的维持药物用以预防精神分裂症的复发。二十余年的经验证明，五氟利多明显地优于其他药物：按照我的服药方法，就毫无副反应，可以让患者像没有服药那样地正常生活，而却又能有效地预防复发。国外学者花了很多年寻觅一种不会增加体重的维持用药，最后算是找到了齐拉西酮。但是齐拉西酮的锥外副反应不轻，特别是它对于心脏的潜在性危险，总是一大威胁。我的实践经验告诉我，作为精神分裂症维持用药，五氟利多远胜于齐拉西酮，堪称理想之选。每周只需20毫克（药价只要1元），可以一次服用，也可以分次服用。如果是一次服药，那么第2天随着血浓度高峰的出现，就有可能出现轻度的静坐不能，需要用苯海索或心得安来对付。如果能够分成7份，每天服用1/7片（或隔天服用1/4片），那就什么副反应也没有了。多年来把五氟利多用于预防精神分裂症复发，也让我看到了一个难点：精神分裂症患者往往没有自知力，往往不承认自己患病，多数不愿意长期服药；而五氟利多不溶于水，他们就可以把那么小的药粒、长时间地含在舌下，假装已经吞服，然后伺机把它吐掉。那些能够用五氟利多很好地维持几年的病例，往往就是这样病情再次复发的。

    如今，我又把五氟利多与奥氮平、氨磺必利等药物合用于难治性精神分裂症的治疗，使那些被耽搁拖延了七八年、甚至十几年的病例重新获得了新生。

 

7、利培酮一类：

    当初顺行“多巴胺与5羟色胺双受体”学说，比利时的杨森博士就把氟哌啶醇的能够阻断多巴胺受体的那部分、与能够阻断5羟色胺受体的ketanserin结合起来，组成了一种新的化合物，就是利培酮。临床试验证明利培酮能够治疗精神分裂症。当初药厂推荐的治疗剂量是每天6毫克，但是我们在临床应用时发现锥外副反应不少，于是药厂就把推荐剂量改为每天4毫克。那个时候正好我国在推行‘以药养医’。利培酮的定价不太低，医院可以有相当好的收入；又不太高，病家（医保）负担得起。于是，几乎全国各地的精神科医生都普遍应用利培酮治疗精神分裂症，几乎完全取代了氟哌啶醇和氯氮平的地位。我们从美国国立精神卫生研究所的那份比较公正的报告可以看出，实际上利培酮的疗效并没有超过氟哌啶醇或氯氮平。国内有人汇总资料，说明利培酮的疗效不错，但是必须用每天至少2毫克维持，否则症状仍会复现。这也就是说，利培酮的治疗往往不能十分彻底，往往不能顺利地转换为小剂量五氟利多维持。此外，利培酮这一类药物，也会增加体重，对肝脏功能和血糖也有一定影响，也会诱发强迫，只是没有氯氮平那么严重。它的锥外副反应，也与氟哌啶醇不相上下。

    利培酮在进入人体后，由肝脏代谢成具有活性的代谢物（仍有药理治疗作用的代谢物）9-羟基利培酮，也称‘帕利哌酮’。其药理活性是母药利培酮的70%,但比母药有更长的半衰期和更高的稳态血药浓度。于是，药厂就把它作为新药上市，取名‘芮达’。实际上，不论疗效、还是副反应，它与利培酮没有什么区别。

    药厂把利培酮制成微球注射液，让这些利培酮微球在体内慢慢地释放出来，这就是长效注射剂，叫做‘恒德’。药厂又制成棕榈酸帕利哌酮（善思达），肌注后会慢慢地释放出帕利哌酮，发挥长效治疗作用。

    总之，帕利哌酮（芮达）就是利培酮（维思通）的代谢产物，与利培酮本身没有什么区别。棕榈酸帕利哌酮（善思达）与注射用利培酮微球（恒德），就分别是帕利哌酮和利培酮的长效注射剂，适用于拒药的病例。

    这些药实际上都是利培酮的化身，并不是新药，只是新瓶装旧酒。

 

8、奥氮平：

    奥氮平是按照氯氮平的基本化学结构改造而成的，结果保留了氯氮平的优点，摈弃了氯氮平不少缺点。在临床上大量应用之后，我们发现奥氮平对精神分裂症的疗效不亚于氯氮平，但是它不会导致血象异常、没有引发粒细胞缺乏的可能；它对心脏没有不良影响；它也没有‘流口水’这个难以对付的副反应。此外，不像氯氮平必须慢慢地逐步加量，我们可以很容易地把奥氮平的剂量‘一步到位’地、在一、二天内加到20-25毫克的治疗剂量。但是，它也秉承了氯氮平的一些问题：它仍然会影响食欲、增加体重；它仍然会影响血糖和血脂的代谢；它仍然会产生静坐不能副反应；它仍然会诱发强迫。但是，重大问题解决了，奥氮平的应用比氯氮平安全得多，而疗效依然位列前茅。奥氮平的说明书所介绍剂量仅为每天20毫克。实际上很多学者认为剂量可以更大，25到30毫克的疗效可能更好。药厂也曾为此给美国FDA提出过更改说明书的申请。如今大量的临床应用，完全可以说明这一点。如果精神分裂症的病程较短，单用奥氮平治疗、就可以获得较为彻底的效果，那就有可能把剂量减到每天2.5或5毫克，用以维持、预防复发，而对代谢等影响则降到极小的程度。

    总之，除了药费比较贵一些，应用奥氮平治疗精神分裂症，应该说是目前首选的方法。

 

9、氨磺必利：

    氨磺必利是舒必利的后代。与舒必利一样，只作用于多巴胺受体，所以副反应比较少。与舒必利一样，它的吸收也比较差，也较难透过血脑屏障。但是它对精神分裂症的疗效，却远远优于舒必利，在众多抗精神病药中，堪称首屈一指。然而，由于美国商业的地方保护主义，对氨磺必利一直采取排斥态度，十余年来，一直没有让它在美国上市。但是，美国国立精神卫生研究所还是采取了比较公正的、科学的态度，在评价抗精神病药的研究中，把氨磺必利的疗效列为首位。由于氨磺必利较难透过血脑屏障，所以口服剂量必须较大。每天必须口服1200毫克，否则很难达到预期疗效。至于说明书上所写的‘400毫克可以治疗阴性症状’这种说法，实际上只是误解。那些所谓‘阴性症状’，只是患者以前所用其他抗精神病药的副反应，在改用小剂量氨磺必利之后，没有了这种副反应，就使药厂和家长误以为是‘400毫克治好了阴性症状’。我在此建议病家不要误信其为真。氨磺必利并不由肝脏代谢，所以对肝功能没有不良影响。氨磺必利主要由肾脏排泄，这并不是说它会影响肾脏功能。其实，我们服用的所有药物，都是从肾脏排泄的，只有极少数是从胆汁经肠道排出。与舒必利一样，氨磺必利的锥外副反应比较轻。它们的主要副反应是影响月经，甚至导致闭经。但是，在减量或停药以后，可以完全恢复，不必过虑；更不必为此去找不了解情况的妇产科医生制造‘人为’的月经。当然，也完全没有必要去找中医进行调理。此时，如果乱用黄体酮等内分泌治疗，只会适得其反，使以后月经的恢复更为延迟。从我应用的病例看来，氨磺必利对于心脏功能的影响也不是问题，仅有极少数患者的QTc有一点点延长，减量后就能恢复，不必过虑。

    从众多抗精神病药看来，氨磺必利还是比较最为有效的治疗药物之一，缺憾的是药价过贵，希望今后能够尽量降低。

 

10、喹硫平：

    喹硫平是随利培酮和奥氮平之后，按所谓“DA-5HT双受体学说”刻意制造出的第3个抗精神病药。从临床应用结果看来，其疗效还不如利培酮，与奥氮平更不能相比。明显的副反应是嗜睡，其余副反应较轻。当初推荐剂量为800毫克，但是应用结果并不佳。于是，药厂又推荐每天1200毫克，效果仍然不够理想。实际临床应用结果表明：喹硫平的疗效很差。

 

11、阿立哌唑：

    生产药厂自诩阿立哌唑是第三代抗精神病药，因为它除了能够阻滞DA和5HT受体之外，还有D2受体的部分激动作用。他们的解释是这些“部分激动作用”对精神分裂症阴性症状可能有好处。但是，实际上阳性症状、还是阴性症状，都只是对于症状描述的归类，它们并没有特殊的相应受体。所以这种说法仅只是‘臆想’、‘猜测’而已，并没有可靠的事实依据。或许正好相反，这些“D2部分激动作用”却不利于治疗，也很难说。临床应用结果表明，阿立哌唑的副反应并不严重，但是疗效也不明显；即使用足剂量每天30毫克，也远远比不上利培酮的水平。从理论上看，阿立哌唑还有一些多巴胺激动剂的药理作用，谁知道它会不会产生与治疗相反的效果？！

 

12、齐拉西酮：

    一般说，抗精神病药都会导致体重增加，所以齐拉西酮似乎是一个特殊例外。但是临床应用的结果表明体重的增加的确不明显，但是疗效却并不理想，远远比不上利培酮的水平，与奥氮平或氨磺必利相比，不是一个等级。其锥外副反应甚至比利培酮更明显，而疗效却相差不少。特别使医生和病家提心吊胆的是其潜在的对心脏的不良影响。曾经上市的甲硫哒嗪和寿廷多，就因为它们会明显延长QTc、甚至导致心律异常，而被FDA禁用。齐拉西酮也就因为这个问题，拖迟了两年多，才勉强为FDA批准上市，但是附带条件是：必须在药盒和说明书上用黑体字写明它对心脏有潜在影响的可能。

 

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以上所介绍的是有关抗精神病药的一般知识。

 

    在此，再一次附上美国精神卫生研究所（NIMH）对抗精神病药的评价。

    图1是对所有研究报告进行荟萃分析的结果。

    图2是把生产药厂自己提供的研究报告剔除之后、进行荟萃分析的结果（因为生产药厂所提供的资料往往含有水分）。

    凡是在“-0.2”这一条横线以上的，应该说是疗效较好（较氟哌啶醇更好）；在这条横线以下的，那就不够理想了。