影响抗结核化疗效果的因素

 一、病灶中结核菌的代谢状态

1978年Mitchison通过实验，观察到结核病灶中有四种结核菌菌群。A群是正处于生长繁殖、代谢旺盛的菌群，INH、SM、RFP等抗结核药物都能迅速将之杀灭。B群是大部分时间处于代谢低下、呈半静止状态，但可在较短时间内（约1小时）发生突然生长繁殖的菌群。当其处于静止状态时，抗结核药物几乎没有作用，只有当它在生长繁殖时，药物才能将之杀灭。由于RFP在接触结核茵l小时后就有杀灭作用，这种可短暂生长繁殖的菌群只能被RFP杀灭，其他抗结核药物对它均无杀灭作用。C群是存在于巨噬细胞内或空洞内偏酸环境中、生长繁殖缓慢、代谢低下的菌群，只有PZA能杀灭这种菌群。D群是完全处于静止休眠状态的菌群，任何药物对其都不起作用。这种菌群数量很少，人体免疫力已足以消灭。

B、C菌群不易被一级药物杀灭，称为“顽固菌”或“持续存活菌”。结核病经化疗痊愈后的病变复发，就可能是这些细菌所引起。消灭“顽固菌”的办法有二：一是采用既有杀菌作用（能杀灭正在生长繁殖的菌群的药物，如INH、RFP、SM）又有灭菌作用（能杀灭生长代谢低下的菌群的药物，如RFP、PZA）的药物组合方案；二是将治疗时间延长到1年或更长，以期达到使“顽固菌”被杀灭、病变不致复发的目的；三是若病变局限又无禁忌症，可考虑手术切除病灶，然后再行抗结核化疗。

二、耐药性

结核菌对抗结核药物产生耐药性后，耐药菌不受药物的影响， 仍然继续繁殖，数量不断增多，最终可取代全部敏感菌，使病变不断发展，导致化疗失败。

结核菌的耐药性分为原发、继发两种。继发耐药性是因为化疗不合理，如单一用药或不规律用药而产生的。原发耐药性是以往从未应用抗结核药物治疗过的病人排出的耐药菌引起的，其发生原因有二：一是被有继发耐药菌病人排出的耐药菌传染所致；二是感染的结核菌发生自然突变所致。前者是主要原因，因此原发耐药病例的多少也在一定程度上反映了该地区继发耐药病例的多少，合理化疗和严格管理好排菌病人，可以减少原发耐药病例的发生。我国的原发耐药病例约占结核病人的10%左右。

由于结核菌群中存在一定数量的自然变异耐药菌，故病变中菌量越大，存在的变异耐药菌也越多。药物对之不敏感，势必影响化疗效果。预防细菌产生耐药性的措施是：①足量用药，使药物在血中达到有效的剂量浓度，迅速减少菌量。②联合用药，不同药物对结核菌的作用不同，在体内的分布不同，联合用药就可有效地杀灭或抑制结核菌。

三、环境因素

1.解剖学方面：由于结核病变的部位、性质不同，病灶中结核菌的数量也不同，这也影响药物的作用和效果。早期病变的肺泡内， 有炎性细胞浸润和纤维渗出，细菌在这种环境下代谢活跃，药物对之最能发挥杀灭或抑制作用。病变进展为干酪坏死、干涸硬化或被纤维组织包绕，或因不与支气管相通而缺氧、环境偏酸性，细菌在这些环境中，代谢多不活跃而处于静止、半静止状态， 有些药物对之就不能发挥作用。在新形成的空洞内，细菌大量存在且代谢活跃，如无强有力的药物加以杀灭，极易变为耐药菌而影响化疗效果。此外，不同药物在各组织中分布及穿透各种生物膜的能力不同，这也是药物效果受解剖学影响的生物因素。

2.生物化学方面：环境的酸碱度和氧分压的高低，是影响药物抗菌作用的主要生化因素。一般药物在中性环境中的制菌效果最好；SM在偏碱、PZA在偏酸的条件下效果最好。药物对在氧分压高处的细菌比在氧分压低处的细菌更有效。

四、药物因素

1.剂量：药物的剂量必须足够，使血中的药物浓度足以杀菌或抑菌， 但不一定保持不变的浓度，关键在于能使药物在血中达到高峰浓度，以达到最高有效的杀菌或抑菌效果。这也是抗结核药物日剂量顿服的效果优于分服的理论根据。

2.药物浓度：如前所述，在药物常规剂量下，血中或细胞内的药物浓度达到试管内最低抑菌浓度（MIC）至少10倍以上，才有杀灭结核菌的作用。如在10倍以下，仅有抑菌作用。INH、RFP、SM、PZA是杀菌药，其余均为抑菌药。抑菌药在联合化疗中， 可达到增强其他药物疗效及延缓耐药菌产生的作用。

3.药物作用于细胞内外的效应：结核菌侵入人体后，为巨噬细胞所吞噬，并可在细胞内繁殖。有些细胞内的细菌可被释放到细胞外繁殖。INH和RFP有较高的渗透力，能进入细胞内。它们在细胞内外的药物浓度都可达到最低抑菌浓度的10倍以上，以杀灭结核菌，故为“全杀菌药”。SM不能穿过细胞壁进入细胞内，又不适于细胞内的酸性环境，只有在细胞外偏碱性的环境中，药物浓度才可达到最低抑菌浓度10倍以上。PZA虽可进入细胞内，药物浓度能达到其最抵抑菌浓度的10倍以上，但在细胞外中性及偏碱性环境下不能发挥作用，故SM、PZA是“半杀菌药”。

肺结核排菌病人一般在开始化疗不久， (0.5～2.3月内)痰菌就阴转。这是因为细胞外代谢旺盛的结核菌很快被抗结核药物所杀灭，菌量迅速减少。因此，痰菌阴转是细胞外细菌被杀灭的标志，也是化疗近期疗效的考核指标。如果化疗方案不尽合理或过早停药，存在于细胞内的结核菌还不能完全被杀灭而可能再重新繁殖，痰菌又可转为阳性，亦即细菌复发。因此，可以认为复发率的高低是衡量细胞内结核菌杀灭程度的标志，也是化疗远期疗效的考核指标。但有空洞的病人虽经正规治疗，有时需3个月或以上才能转阴。

实践资料证明：包括INH、SM和PAS(或EMB或TB1)的标准化疗方案中，含有1.5个杀菌药，杀灭细胞外的结核菌需3～6个月，较完全地杀灭细胞内结核菌需12个月。为此，标准化疗方案至少用12个月，含INH、RFP等二个以上杀菌药的方案，杀灭细胞内的结核菌至少需6个月，亦即短程化疗至少需6个月。 

五、机体因素

年龄、性别、营养状态、情绪和体力、内分泌变化、遗传因素、异烟肼乙酰化类型、机体免疫状态以及其他疾病等，都对结核病的发生具有临床和流行病学的重要性，这些因素在一定程度上也影响化疗的效果。临床工作中仍须给予一定的重视，以进一步提高化疗效果。