抗结核药物问答

 抗结核药物的临床应用

1.抗结核药物的分类如何？

2006年WHO将其分为五大类：第1类—一线抗结核药，包括异烟肼(简称H，下同)、利福平(R)(9.2.9)、利福喷汀(L)、吡嗪酰胺(Z)及乙胺丁醇(E)；第2类—注射剂，包括链霉素、卡那霉素(K)、阿米卡星(A)及卷曲霉素(C)；第3类—氟喹诺酮类，包括环丙沙星(C)、氧氟沙星(O)(见9.2.14)、左氧氟沙星(V)(见9.2.14)、莫西沙星(MO)、加替沙星(G)；第4类—口服抑菌药，包括乙硫异烟胺(Eth)、丙硫异烟胺(Pth)、对氨基水杨酸钠(P)及环丝氨酸(Cs)；第5类—疗效不肯定药物，包括氨苄西林克拉维酸复合制剂)、氯法齐明、克拉霉素及利奈唑胺。

2.抗结核药物的临床评价怎样？

对抗结核药的下列三项作用的评价。①早期杀菌活性：在抗结核药物中，异烟肼早期杀菌活性最强，其次为利福平、链霉素。②灭菌活性：在一线药物中，吡嗪酰胺、利福平灭菌活性最强。③预防耐药性：研究证明大量敏感菌群中同时常存有少量的基因突变的耐药菌，在单一药物治疗过程中，敏感菌群被杀灭，而耐药菌株就成为优势菌群，单一异烟肼治疗发生耐药菌株的概率为1/106(10-6)，利福平为1/108(10-8)，链霉素、乙胺丁醇为1/103(10-3)。因此异烟肼、利福平预防伍用药物产生耐药性的作用最强，其次为乙胺丁醇。

3.抗结核药物的适用原则是什么？

结核分枝杆菌是一种“顽强”的致病菌，以富含脂质的细胞壁为其天然屏障，侵入人体后具有持留性、潜伏性、冬眠性及突变性等特点，使结核病在临床上成为慢性迁延、需较长程的联合化疗，即使当前已被公认的短程化疗也需6个月的疗程，否则易于复发，甚至发展为耐药结核病、耐多药结核病(MDR-TB)、乃至严重耐多药结核病(XDR-TB)、成为难治结核病。因此结核病的治疗必须遵循“早期、联合、规律、全程、适量”的原则。

4.初治的菌阳肺结核怎么治疗？

初治菌阳肺结核可能病菌：结核分枝杆菌。首选：2HRZE/4HRE。即采用半年疗程，前2个月用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，后4个月用异烟肼、利福平和乙胺丁醇。次选：1）2HL2ZE/4HL2E；即采用半年疗程，前2个月用异烟肼、利福喷丁、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，后4个月用异烟肼、利福喷丁和乙胺丁醇。2）2HRZE/4H3R3E3；即采用半年疗程，前2个月用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，后4个月用异烟肼、利福平和乙胺丁醇，且可使用一周3次服用。3）9HRE，采用9个月疗程，使用异烟肼、利福平和乙胺丁醇。

说明：初治指既往从未治疗或规律治疗<1个月。菌阳：包括痰涂片(+)及/或培养(+)。

5.初治的菌阳肺结核怎么治疗？

初治菌阴肺结核可能病菌：结核分枝杆菌。首选：2HRZE/4HR。即采用半年疗程，前2个月用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，后4个月用异烟肼和利福平。次选：1）2HRZ/4HR；即采用半年疗程，前2个月用异烟肼、利福平和吡嗪酰胺，后4个月用异烟肼和利福平。2）2H3R3Z3/4H3R3。即采用半年疗程，前2个月用异烟肼、利福平和吡嗪酰胺，后4个月用异烟肼和利福平，前后均可使用一周3次服用。

说明：无细菌学证实的(即痰涂片及培养均为阴性)活动性肺结核。

6.初次治疗的复治肺结核采用什么方案？

复治肺结核(初次)可能病菌：结核分枝杆菌。首选：2HRZES/6HRE，即采用8个月的疗程，前2个月采用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和链霉素，后6个月采用异烟肼、利福平和乙胺丁醇。次选：1）2H3R3Z3E3S3/5H3R3E3；即采用7个月疗程，前2个月采用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和链霉素，后5个月采用异烟肼、利福平和乙胺丁醇，前后均使用一周3次疗法。2）2HRZES/5HRE，即即采用7个月疗程，前2个月采用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和链霉素，后5个月采用异烟肼、利福平和乙胺丁醇，前后均使用每天用药疗法。

说明：复治指接受过>1个月的化学治疗或初治失败或治疗后初次复发。

7．反复发生的复治肺结核采用什么方案？

复治肺结核(反复)可能病菌：结核分枝杆菌(可能已对部分抗结核药物耐药)。首选：2HRZES/6HRE，即采用8个月疗程，前2个月用异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺和链霉素，后6个月用异烟肼、利福平和乙胺丁醇。次选：根据药物敏感试验结果及既往用药史选用含3-4种敏感药物的化疗方案(包括阿米卡星，喹诺酮类等)。

说明：需行药物敏感试验指导用药。

8.耐多药肺结核的治疗方案有哪些？

耐多药肺结核的治疗比较复杂，需行药物敏感试验指导用药。1）如致病菌至少耐异烟肼、利福平或以上的结核分枝杆菌，首选：3-6月强化期，含链霉素(或阿米卡星、环丙沙星)、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、左氧氟沙星(或莫西沙星)、丙硫异烟胺(或对氨基水杨酸钠)及18月继续期含吡嗪酰胺、乙胺丁醇、左氧氟沙星、丙硫异烟胺(或对氨基水杨酸钠)。次选：根据药敏结果、既往用药史，患者的肝肾功能等进行调整。2）如致病菌耐异烟肼和利福平，首选：6ZESVPTH(或P)/18ZEVPth(或P)，即采用24个月疗程，前6个月强化期采用吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素、左氧氟沙星和丙硫异烟胺(或对氨基水杨酸钠)。后18个月继续期采用吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素和丙硫异烟胺(或对氨基水杨酸钠)。3）致病菌耐异烟肼、利福平和链霉素时，首选： 6ZEA(或C)VPth(或P)/18ZEVPth(或P)即采用24个月疗程，前6个月强化期采用吡嗪酰胺、乙胺丁醇、阿米卡星（或环丙沙星）、左氧氟沙星和丙硫异烟胺(或对氨基水杨酸钠)，后18个月继续期采用吡嗪酰胺、乙胺丁醇、左氧氟沙星和丙硫异烟胺(或对氨基水杨酸钠)。4）致病菌耐异烟肼、利福平和乙胺丁醇时，首选：6ZCSSVPth(或P)/18CS(或P)VPt(或P)，即采用24个月疗程，前6个月强化期采用吡嗪酰胺、环丝氨酸、链霉素、左氧氟沙星和丙硫异烟胺(或对氨基水杨酸钠)，后18个月继续期采用环丝氨酸、丙硫异烟胺（或对氨基水杨酸钠）。5）致病菌耐异烟肼、利福平、乙胺丁醇和链霉素时，首选：6ZCS(或P)A(或C)VPth/18ZCSVPthP，即采用24个月疗程，前6个月强化期采用吡嗪酰胺、环丝氨酸（或对氨基水杨酸钠）、阿米卡星（或环丙沙星）、左氧氟沙星和丙硫异烟胺，后18个月继续期采用吡嗪酰胺、环丝氨酸、左氧氟沙星、丙硫异烟胺和对氨基水杨酸钠。

9. 急性血行播散性肺结核采用何种治疗方案？

急性血型播散性肺结核采用12个月疗程，首选：2-3HRZES/9-10HRE方案，即前2-3月强化期采用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和链霉素五联用药，后9-10月采用异烟肼、利福平和乙胺丁醇三联用药。次选：2HRZE(或S)/10HRE方案，即前2个月强化期采用异烟肼、利福平吡嗪酰胺和乙胺丁醇或链霉素四联用药，后10个月采用异烟肼、利福平和乙胺丁醇三联用药。

10. 结核性胸膜炎、结核性腹膜炎、结核性心包炎采用何种治疗方案？

结核性多浆膜炎采用12个月疗程，首选：2HRZE(或S))/10HRE方案，即前2个月强化期采用异烟肼、利福平吡嗪酰胺和乙胺丁醇或链霉素四联用药，后10个月采用异烟肼、利福平和乙胺丁醇三联用药。同时应积极抽液。高热、胸液增长迅速、难以控制者可并用糖皮质激素。中、多量心包积液时应穿刺排液，并用糖皮质激素减少心包粘连、增厚。

11.异烟肼的不良反应及临床应注意什么？

异烟肼与其他抗结核药联合，用于各种类型结核病及部分非结核分支杆菌病。在临床使用时应注意：(1)精神病、癫痫、肝功能损害及严重肾功能损害者应慎用本品或剂量酌减。（2）异烟肼与乙硫异烟胺、吡嗪酰胺、烟酸或其他化学结构有关药物存在交叉过敏。（3）大剂量应用时，可使维生素B6大量随尿排出，抑制脑内谷氨酸脱羧变成γ-氨酪酸而导致惊厥，也可引起周围神经系统的多发性病变。因此成人一日同时口服维生素B650～100mg有助于防止或减轻周围神经炎及(或)维生素B6缺乏症状。如出现轻度手脚发麻、头晕，可服用维生素B1或B6，若重度者或有呕血现象，应立即停药。（4）肾功能减退但血肌酐值＜6mg/100ml者，异烟肼的用量勿需减少。如肾功能减退严重或患者系慢乙酰化者则需减量，以异烟肼服用后24小时的血药浓度不超过1mg/L为宜。在无尿患者，异烟肼的剂量可减为常用量的一半。（5）肝功能减退者剂量应酌减。（7）用药前、疗程中应定期检查肝功能，包括血清胆红素、AST，ALT，疗程中密切注意有无肝炎的前驱症状，一旦出现肝毒性的症状及体征时应即停药，必须待肝炎的症状、体征完全消失后方可重新用药，此时必须从小剂量开始，逐步增加剂量，如有任何肝毒性表现应即停药。（8）如疗程中出现视神经炎症状，需立即进行眼部检查，并定期复查。（9）慢乙酰化患者较易产生不良反应，故宜用较低剂量。（9）异烟肼可透过胎盘屏障，导致胎儿血药浓度高于母体血药浓度。孕妇应避免应用，如确有指征应用时，必须充分权衡利弊。（10）异烟肼在乳汁中浓度可达12mg/L，与血药浓度相近；如哺乳期间充分权衡利弊后决定用药，则宜停止哺乳。（11）新生儿肝脏乙酰化能力较差，以致消除半衰期延长，新生儿用药时应密切观察不良反应。（12）50岁以上患者用药引起肝炎的发生率较高，治疗时更需密切注意肝功能的变化，必要时减少剂量或同时酌情使用保护肝功能的制剂。其不良反应有：常用剂量的不良反应发生率较低。剂量加大至6mg/kg时，不良反应发生率显著增加，主要为周围神经炎及肝脏毒性，加用维生素B6虽可减少毒性反应，但也可影响疗效。（1）肝脏：可引起轻度一过性肝损害如AST及ALT升高及黄疸等，发生率约为10%～20%。肝脏毒性与本品的代谢产物乙酰肼有关，快乙酰化者乙酰肼在肝脏积聚增多，故易引起肝损害。服药期间饮酒可使肝损害增加。毒性反应表现为食欲不佳、异常乏力或软弱、恶心或呕吐(肝毒性的前驱症状)及深色尿、眼或皮肤黄染(肝毒性)。（2）神经系统：周围神经炎多见于慢乙酰化者，并与剂量有明显关系。较多患者表现为步态不稳、麻木针刺感、烧灼感或手脚疼痛。此种反应在铅中毒、动脉硬化、甲亢、糖尿病、酒精中毒、营养不良及孕妇等较易发生。其他毒性反应如兴奋、欣快感、失眠、丧失自主力、中毒性脑病或中毒性精神病则均属少见，视神经炎及萎缩等严重毒性反应偶有报道。（3）变态反应：包括发热、多形性皮疹、淋巴结病、脉管炎等。一旦发生，应立即停药，如需再用，应从小剂量开始，逐渐增加剂量。（4）血液系统：可有粒细胞减少、嗜酸性粒细胞增多、血小板减少、高铁血红蛋白血症等。（5）其他：口干、维生素B6缺乏症、高血糖症、代谢性酸中毒、内分泌功能障碍等偶有报道。

12.乙胺丁醇在临床使用时应注意什么？

乙胺丁醇在临床使用时应注意：(1)痛风、视神经炎、肾功能减退慎用。（2）治疗期间应检查：①眼部，视野、视力、红绿鉴别力等，在用药前、疗程中一日检查一次，尤其是疗程长，一日剂量超过15mg/kg的患者。②乙胺丁醇可使血清尿酸浓度增高，引起痛风发作。应定期测定。（3）可与食物同服，一日剂量宜一次顿服。（4）单用时可迅速产生耐药性，必须与其他抗结核药联合应用。（5）剂量应根据患者体重计算。（6）肾功能减退或老年患者应用时需减量。（7）可透过胎盘屏障，胎儿血药浓度约为母亲血药浓度的30%。孕妇应慎用。（8）可在乳汁中分布，哺乳期妇女慎用。

13.吡嗪酰胺在临床使用时应注意什么？

吡嗪酰胺使用时应注意：(1)交叉过敏，对乙硫异烟胺、异烟肼、烟酸或其他化学结构相似的药物过敏患者可能对吡嗪酰胺也过敏。(2)对诊断的干扰：可与硝基氰化钠作用产生红棕色，影响尿酮测定结果；可使AST及ALT、血尿酸浓度测定值增高。(3)糖尿病、痛风或严重肝功能减退者慎用。(4)使血尿酸增高，可引起急性痛风发作，须定时测定。(5)孕妇结核病患者可先用异烟肼、利福平和乙胺丁醇治疗9个月，如对上述药物中任一种耐药而对吡嗪酰胺可能敏感者可考虑采用。

14.利福喷丁临床使用时应注意什么？

利福喷丁在临床使用时应注意：(1) 与其他利福霉素有交叉过敏性。（2）酒精中毒、肝功能损害者慎用。（3）服用后引起白细胞和血小板减少时，应避免进行拔牙等手术，并注意口腔卫生，剔牙需谨慎，直至血象恢复正常。（4）应用过程中，应经常检查血象和肝功能的变化情况。（5）如曾间歇服用利福平因产生循环抗体而发生变态反应，如血压下降或休克、急性溶血贫血、血小板减少或急性间质性肾小管肾炎者，均不宜再用。（6）应在空腹时(餐前1小时)用水送服；服利福平出现胃肠道刺激症状的患者可改服利福喷丁。（7）单独用于治疗结核病可能迅速产生细菌耐药性，必须与其他抗结核药合用。（8）患者服用后，大小便、唾液、痰液、泪液等可呈橙红色。（9）哺乳期妇女用药经权衡利弊后决定用药，应暂停哺乳。（10）老年患者肝功能有所减退，用药量应酌减。（11）5岁以下小儿应用的安全性尚未确定。

15.对氨基水杨酸钠临床使用时应注意什么？

对氨基水杨酸钠临床使用时应注意：(1)交叉过敏反应：对其他水杨酸类包括水杨酸甲酯(冬青油)或其他含对氨基苯基团(如某些磺胺药和染料)过敏的患者本品亦可呈过敏。(2)对诊断的干扰：使硫酸铜法测定尿糖出现假阳性；使尿液中尿胆原测定呈假阳性反应(氨基水杨酸类与Ehrlich试剂发生反应，产生橘红色混浊或黄色，某些根据上述原理做成的市售试验纸条的结果也可受影响)；使丙氨酸氨基转移酶(ALT)和门冬氨酸氨基转移酶(AST)的正常值增高。(3)充血性心力衰竭、胃溃疡、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症、严重肝或肾功能损害患者慎用。(4)孕妇和哺乳期妇女须权衡利弊后使用。(5)儿童严格按用法用量服用。

16.帕司烟肼在临床使用时应注意什么？

帕司烟肼使用时应注意：(1)至少应连续服用3个月，如无不良反应，中途不宜停药，经临床确诊痊愈后方可停药。（2）孕妇、肝肾功能不良者和有精神病史、癫痫病史及脑外伤史者慎用。（3）用药期间应定期进行肝功能检查。少数患者在用药的前两个月可出现一过性氨基转移酶升高。在保护肝功能治疗下继续用药，AST及ALT可恢复正常。若继续升高，则应停药。（4）如疗程中出现视神经炎症状，需立即进行眼部检查，并定期复查。（5）同服维生素B6可防治周围神经炎等神经系统的不良反应。（6）抗酸药，尤其是氢氧化铝，可抑制本品吸收，不宜同服。（7）本品可加强香豆素类抗凝血药、某些抗癫痫药、降压药、抗胆碱药、三环抗抑郁药的作用，合用时需注意。（8）孕妇及哺乳期妇女用药慎用。

17.丙硫异烟胺在临床使用时应注意什么？

丙硫异烟胺使用时应注意：(1)交叉过敏，患者对异烟肼、吡嗪酰胺、烟酸或其他化学结构相近的药物过敏者可能对丙硫异烟胺过敏。(2)糖尿病、严重肝功能减退患者慎用。(3)治疗期间须进行：①用药前和疗程中每2～4周测定丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶，但上述试验值增高不一定预示发生临床肝炎，并可能在继续治疗过程中恢复；②眼部检查，如治疗过程中出现视力减退或其他视神经炎症状时应立即进行眼部检查，并定期复查。(4)12岁以下儿童不宜服用。其不良反应有：(1)发生率较高者有：精神忧郁(中枢神经系统毒性)。(2)发生率较少者有：步态不稳或麻木、针刺感、烧灼感、手足疼痛(周围神经炎)、精神错乱或其他精神改变(中枢神经系统毒性)、眼或皮肤黄染(黄疸、肝炎)。(3)发生率极少者有：视力模糊或视力减退、合并或不合并眼痛(视神经炎)、月经失调或怕冷、性欲减退(男子)、皮肤干而粗糙、甲状腺功能减退、关节疼痛、僵直肿胀。(4)如持续发生以下情况者应予注意：腹泻、唾液增多、流口水、食欲减退、口中金属味、恶心、口痛、胃痛、胃部不适、呕吐(胃肠道紊乱、中枢神经系统毒性)、眩晕(包括从卧位或坐位起身时)、嗜睡、软弱(中枢神经系统毒性)。