二期梅毒发生在感染后7～10周或硬下疳出现6～8周，发疹前常有低热、头痛、乏力、食欲差、肌肉、关节和骨骼酸痛等流感样综合征，80%～95%的病人可发生皮肤粘膜损害，皮疹形态多种多样，可表现为玫瑰疹、斑疹、斑丘疹、丘疹、丘脓疱疹、脓疱疹等，拟似多种皮肤病如玫瑰糠疹、多形红斑、银屑病等。皮疹多泛发、对称，躯干、四肢较多见，皮疹数目多，皮损较小，常以一种皮疹为主或多种类型同时存在。患者无明显的自觉症状或症状轻微。在掌跖出现钱币状铜红色脱屑性的斑疹是具有特征性的损害。肛门周围及外阴部常可见扁平湿疣或湿丘疹。此外，口腔内可见粘膜白斑、红肿、浅糜烂；头发可呈虫蛀样脱落，表浅淋巴结肿大，少数可有疼痛性骨膜炎和关节炎、眼虹膜睫状体炎、脑膜炎。
第一批出现的皮疹为二期早发梅毒，此皮疹经2～3个月后可自行消退，在１～２年内又复发者称为二期复发梅毒，与二期早发梅毒相似，但二期复发梅毒皮疹数目少，皮损较大，形状奇异，分布不对称，好发于前额、口角、颈部、外阴、掌跖等处。