晚期（三期）梅毒发生在感染2年后，是早期未经治疗或治疗不彻底，机体对体内残余梅毒螺旋体的变态反应所致。 典型的皮损表现为结节性皮疹和树胶肿。树胶肿为典型的晚期梅毒损害，80%发生于皮肤粘膜，少数发生于骨骼和内脏器官。少数发生眼损害，如虹膜炎、虹膜睫状体炎、脉络膜炎、视神经炎、视网膜炎、角膜炎、眼树胶肿等；骨骼除发生树胶肿外，还有骨膜炎、骨髓炎、骨炎、关节炎等。
在晚期，心血管系统易受侵犯，主要有单纯性主动脉炎、主动脉瓣闭锁不全与主动脉瘤。少数患者神经系统也可受侵犯，主要有脑脊液检查异常、梅毒性脑膜炎、脊髓痨与麻痹性痴呆。