肿瘤坏死因子的生物效应

最初对TNF功能的认识仅限于对肿瘤的特异性杀伤作用，后来发现TNF也具有免疫调节作用，而且参与某些炎症反应的过程。TNF的生物活性与IL-1十分相似，只是TNF的毒性较大，更易引起血管阻塞，抗肿瘤作用更强。低浓度的TNFα主要在局部发挥作用，高浓度的TNFα可以进入血流，引起全身性反应。近来的研究表明人和小鼠TNFα和β的基因都与MHC基因紧密连锁，暗示其可能参与免疫调节基因的表达调控。

　　1．抗肿瘤及抑瘤作用TNF对多种肿瘤细胞均有杀伤或抑制作用，敏感性因肿瘤细胞类型而异。TNF抗瘤机制尚不完全清楚，可能包括①通过TNF受体介导的直接效应；②诱导组织内凝血活性，导致病理性凝血，阻断进入瘤区的血流；③诱导肿瘤局部的炎症反应及血管改变；④介导多种细胞的杀瘤性效应，如自然细胞毒细胞（NC）、杀瘤性单核－巨噬细胞等。

　　2．抗病毒作用TNF呈剂量依赖性地抑制病毒介导的细胞病变的发展，对RNA病毒和DNA病毒均有抑制作用。TNF的抗病毒活性与抗瘤活性一样没有明显的种属特异性，抗病毒的机制不是通过诱导干扰素的间接作用，与TNF的细胞毒性也无直接关系。除诱导未感染细胞有抗病毒能力之外，TNF也可选择性杀伤病毒感染的细胞。现还证实，多种病毒、polyⅠ:C等也可刺激TNF的产生。

　　3．免疫调节作用TNF能够增强T细胞产生以IL-2为主的淋巴因子，提高IL-2R的表达水平，从而促进T细胞的增殖；还能促进B细胞增殖、分化和产生抗体。

　　此外，TNF能诱导单核－巨噬细胞系统的前体细胞分化，增加其吞噬能力和氧化代谢水平，扩大单核－巨噬细胞对肿瘤的ADCC效应，提高巨噬细胞的抗原递呈能力；TNF可增加某些细胞的MHCⅠ类分子的表达，协同IFNγ诱导MHCⅡ类分子的表达；近来还发现TNF可促进骨髓基质细胞和巨噬细胞产生CSF，特别是GM-CSF，可促使骨髓释放中性粒细胞和巨噬细胞。

　　4．诱发炎症反应TNF有中性粒细胞和单核细胞趋化作用，并使之活化和脱颗粒，释放炎症介质。TNF作用于血管内皮细胞，一方面提高粘附分子的表达水平，促进对中性粒细胞的粘附作用；一方面诱使血管内细胞产生其它炎症介质，如PG、IL-6和IL-8等，与白细胞产生的介质共同引起局部的炎症反应；活化的血管内皮细胞还可释放凝血第三因子，启动凝血过程，引起小血管阻塞，造成局部组织（如肿瘤组织）血液供给中断和出血坏死，这是TNF得以被发现的主要特征。细菌内毒素休克时发生的弥漫性血管凝血（DIC）即是由于大量的TNF产生和释放人血所致。此外，TNF还可诱导肝细胞合成急性期反应蛋白，是IL-1之外又一个急性期反应的强力诱导剂。

　　5．对结缔组织的作用TNF可刺激成骨细胞内的碱性磷酸酶活性，诱导成骨细胞吸收骨质、促进软骨细胞进行软骨更新，抑制新骨形成。TNF还能刺激成纤维细胞和滑膜细胞的增生，引起关节组织的纤维化和增厚。