冠心病合并糖尿病的综合管理

 冠心病和糖尿病均具有很高的发病率和死亡率，对现代社会的人类健康构成了持续挑战。冠心病与糖尿病之间存在着密切的内在联系：糖尿病所致冠心病的比例比非糖尿病高3-4倍，2001年美国国家胆固醇教育计划成人治疗指南Ⅲ（NCEP-ATP Ⅲ）指出：糖尿病是冠心病的等危症；2007年，美国心脏病学院进一步发出了“糖尿病就是心血管病”的呼声。因此，提高对冠心病和糖尿病的风险认识，加强对冠心病合并糖尿病的药物和血运重建措施的优化管理，对于降低心血管病发病率和死亡率，最大程度地改善患者预后具有重要意义。

一、风险评估

冠心病合并糖尿病的比例高，在美国35岁以上的冠心病患者中约有25%合并糖尿病。糖尿病是冠心病的等危症，是预测冠心病预后的一个重要的、独立的危险因素。业已证实，糖尿病患者发生冠心病的风险比非糖尿病患者高2-4倍，糖尿病患者死亡约有75%是由冠状动脉缺血引起的[1]。糖尿病合并冠心病者冠脉病变更为广泛、复杂，进展更加迅速，其中有1/4发生急性冠脉综合症，1/3经历心源性休克；与非糖尿病相比，发生死亡的风险显著增高，发生心脏猝死的风险也增加3倍，合并急性心肌梗死者住院期间死亡的风险也较非糖尿病者增加2-3倍[2]。此外，糖尿病不仅增加介入操作的难度和复杂性，而且也增加冠脉夹层、穿孔，无复流或慢血流、出血、造影剂肾损伤、支架内血栓和再狭窄的发生，是预测冠心病介入并发症的独立的风险因素。总之，冠心病合并糖尿病并不是两种疾病简单意义上的相加，它们在增加心血管病事件率和死亡率方面具有1+1大于2的协同效应，因此充分认识冠心病合并糖尿病的风险，加强对药物和血运重建措施的优化管理，对于最大程度地降低心血管病发病率、死亡率和改善预后具有重要意义。

二、代谢紊乱的管理

糖尿病和冠心病有共同的病因，二者均存在代谢紊乱，都与久坐的生活方式、高血压、肥胖、脂代谢紊乱、胰岛素抵抗等心血管代谢危险因素有关；发病过程中均存在慢性炎症和氧化应激反应，换句话说糖尿病与冠心病存在共同的发病土壤。近年来，尽管心血管代谢危险因素的管理已取得了显著的进步，但是动脉粥样硬化性心血管疾病在全球范围内仍在蔓延并成为首位的死亡原因，这种现状与肥胖相关的胰岛素抵抗和2型糖尿病的流行和发展有关。研究表明，即使血糖水平不高，存在胰岛素抵抗者发生冠心病的风险也明显增加[3]；胰岛素抵抗促进动脉粥样硬化的发生和进展期斑块的发展，其机制在于胰岛素抵抗不仅参与血脂紊乱、高血压和一系列的促炎反应，也干扰了血管内膜细胞包括内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞的胰岛素信号通路，这些因素共同参与了动脉粥样硬化的发生和不稳定斑块的发展[4]。与胰岛素抵抗相比，高血糖本身也有致动脉硬化作用，但弱于前者。因此，目前各国指南均建议加强心血管代谢危险因素控制和生活方式的改良。然而，针对2型糖尿病长达8年的研究（Steno-2）结果却显示，强化血糖控制和生活方式改良临床获益却十分有限，有一半的病人仍然发展为微血管病，24%的病人发生了心血管事件[5]。最近的ADVANC和VADTE研究均表明，强化血糖控制（HbA1c<6.5%）对降低糖尿病大血管并发症并没有作用[6,7]，在accord研究甚至得出使死亡率增高的结果[8]。因此，糖尿病的治疗不能仅看降糖效果，而应更加关注对心血管事件的总体风险和死亡率的降低。最近上市的新型降糖药< span="">胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like peptide-1，GLP-1）及其降解酶（dipeptidyl-peptidase-IV，DPP-IV）抑制剂同以往降糖药相比显示出独特的多效性，即除具有降糖作用之外，还具有降低体重、降压、抗炎、保护内皮、抗动脉粥样硬化、增加左室功能和抗心肌缺血再灌注损伤等作用,同时还没有低血糖的风险[9]，对于糖尿病合并冠心病者可能成为潜在的最优选的药物之一。糖尿病大血管并发症并没有作用[6,7]，在accord研究甚至得出使死亡率增高的结果[8]。因此，糖尿病的治疗不能仅看降糖效果，而应更加关注对心血管事件的总体风险和死亡率的降低。最近上市的新型降糖药<-->

2型糖尿病患者存在混合型血脂紊乱，往往存在甘油三脂（TG）升高和低高密度脂蛋白（HDL）血症，因此目前以低密度脂蛋白（LDL）为首要治疗目标的他汀类药物疗效显然存在不足，而且某种程度上还增加新发糖尿病的风险，就美国而言，使用他汀治疗的糖尿病患者50%以上存在持续性TG升高和HDL降低[10]。贝特类药物具有降低TG、升高HDL作用，然而最近的FIELD研究显示，非洛贝特在降低2型糖尿病患者非致死性心梗和冠心病死亡的原始终点事件方面并没显示明显益处，但在降低心血管死亡、心梗、中风、冠状动脉和颈动脉再血管化的总体心血管事件(次级终点)方面具有一定疗效[11]。最近，针对腹型肥胖的大麻素CB1受体选择性抑制剂（以Rimonabant为代表）除具有降低腹型肥胖作用外，还具有降糖、降低胰岛素抵抗，调节血脂，抗炎，改善左室功能和具有一定的抗动脉粥样硬化作用[12,13]。但此类药物具有一定的中枢不良影响，未来随着无中枢副作用的CB1受体抑制剂研究的深入，有可能为糖尿病合并冠心病的治疗提供新的思路。

三．血小板功能障碍的管理

糖尿病患者血小板激活和聚集增加，这与糖尿病引发的高血糖、胰岛素抵抗和血脂紊乱等代谢异常，细胞异常，内皮功能破坏和易栓环境有关。业已证实，糖尿病患者血小板表面受体P2Y、P2Y12 、GPIb、GPIIb/IIIa和P选择素表达增加；同时也增加细胞内钙离子浓度，这增加了血小板脱颗粒和聚集；此外糖尿病也增加氧化/硝化应激，降低了血小板的抗氧化活性，这进一步导致了血小板的激活和聚集。上述这些因素不仅增加了冠心病的危险性，也与糖尿病发生急性冠脉事件和支架内血栓形成有关。因此，冠心病合并糖尿病的患者，更应加强血小板的管理。

糖尿病可降低抗血小板药物阿司匹林和ADP受体抑制剂的反应，削弱其抗血小板作用。ATT荟萃分析显示，阿司匹林降低糖尿病患者血管事件的比例明显低于非糖尿病患者（7% vs 22%）[14]。研究还证实，糖尿病和胰岛素抵抗患者对ADP受体抑制剂氯吡格雷的反应降低[15,16]；在随机化、双盲的OPTIMUS研究[17]中，对糖尿病合并冠心病的患者采取氯吡格雷大剂量（150mg/天）和标准剂量（75mg/天）进行维持治疗，结果显示，大剂量组最大血小板聚集率明显低于标准剂量组，其中标准剂量组最大血小板聚集率均连续高于50%，这与PCI术后发生较高的缺血事件相关；关于支架内血栓的风险，有较多研究均已证实糖尿病患者明显高于非糖尿病患者[18]，因此有人提出糖尿病是预示支架内血栓形成的独立危险因子。最近，OPTIMUS-3研究显示，冠心病合并糖尿病的患者使用普拉格雷1周（60mg负荷量+10mg/天的维持量）血小板抑制率和应答率优于高剂量的氯吡格雷（600mg负荷量+150mg/天的维持量）[19]。然而TRITON-TIMI 38研究却显示：与氯吡格雷相比，接受PCI治疗的中、高危ACS患者使用普拉格雷治疗可以明显降低心血管病死亡、非致死性心梗和非致死性卒中的复合终点事件以及支架内血栓发生率，但是却明显增高非冠脉搭桥相关性TIMI大出血事件的发生，在75岁以上老年人或体重小于60千克的低体重患者或者既往有中风史的患者，更没有看到净获益[20,21]。Ticagrelor是新型ADP P2Y12受体抑制剂，抗血小板作用优于氯吡格雷，且起效快、具有可逆性。最近，在有18,624名ACS患者参与的Ticagrelor的III期临床研究（PLATO）中，病人随机使用Ticagrelor（180mg负荷量+90mg 2次/天的维持量）或者氯吡格雷（300-600mg负荷量+75mg/天的维持量），结果显示，Ticagrelor治疗组12个月血管性死亡、心梗和卒中的原始终点事件发生率明显低于氯吡格雷治疗组（(10.2% vs. 12.3%; p=0.0001)，心血管死亡和PCI术后支架内血栓发生率也低于后者，非冠脉搭桥相关性TIMI大出血事件发生率两组间没有明显差别；在糖尿病亚组分析中，两组间在原始终点事件和主要出血风险方面没有明显差别[22]。

然而，糖尿病患者对GPIIb/IIIa受体抑制剂反应较佳。根据一项来自6个大规模临床试验的荟萃分析，与安慰剂相比，糖尿病合并急性冠脉综合症者采用GPIIb/IIIa受体抑制剂治疗，30天死亡率明显降低，而非糖尿病患者却无明显差别[23]。因此，对于合并糖尿病的中、高危急性冠脉综合症患者使用GPIIb/IIIa受体抑制剂可能会获得更佳的抗栓效果，但是却增加了出血的风险，降低了预后。最近使用的直接凝血酶抑制剂比伐卢定似乎带来了希望。著名的ACUITY研究显示，比伐卢定在降低非ST段抬高型急性冠脉综合症（NSTEACS）患者发生缺血性事件（死亡、心梗和非计划的血运重建）的效果方面与GPIIb/IIIa受体抑制剂相当，但发生出血性事件的风险却明显低于后者，在其糖尿病亚组分析中也得出类似的结果[24,25]。最近研究还显示，在接受择期PCI的冠心病合并糖尿病的患者中，单用比伐卢定治疗降低缺血性事件的能力和联合使用肝素+GPIIb/IIIa受体抑制剂组相当，发生出血的风险也低于后者[26]。

总之，糖尿病不仅增加心血管疾病的风险，而且会降低阿司匹林、ADP受体抑制剂等抗血小板药物的反应性。因此，对于冠心病合并糖尿病的患者在使用抗血小板治疗时应注意糖尿病和胰岛素抵抗对抗血小板药物的影响；对于高危的接受PCI治疗的冠心病合并糖尿病患者，可适当增加阿司匹林和氯吡格雷剂量，或考虑使用新型ADP受体抑制剂如普拉格雷、Ticagrelor，使用GPIIb/IIIa受体抑制剂可以获得更好的抗栓效果，但应注意出血的风险；最近使用的直接凝血酶抑制剂比伐卢定因为其在降低缺血性事件和发生出血的风险方面优于GPIIb/IIIa受体抑制剂和与肝素的联合，因此具有更好的使用前景。

四．血运重建策略的选择

1.介入治疗

关于冠状动脉介入治疗的临床效果，无论是球囊扩张、裸金属支架还是药物支架的临床研究都显示，糖尿病患者均劣于非糖尿病患者，这与糖尿病患者冠脉病变速度更快、血管直径更小和较高的支架内血栓及支架再狭窄发生率有关。最近，尽管对糖尿病合并冠心病的患者采用了包括IIb/IIIa受体拮抗剂，高负荷剂量的氯吡格雷和长时间的噻吩吡啶及他汀类药物的优化治疗，但是其长期死亡、心梗和再次血运重建的风险仍然是非糖尿病患者的2倍[27]。早期研究即已证实，裸金属支架发生支架内再狭窄和需要再次血运重建的比例高于药物支架，不适合冠心病合并糖尿病的介入治疗，此类患者目前多建议使用药物支架。最近一项有1012位患者参加的关于第一代药物支架（包括PES和SES支架）的长期效果和安全性的研究显示，糖尿病组5年累计主要不良心脏事件发生率略高于非糖尿病患者(25.9% vs19.2%, P=0.02)，而心脏性死亡发生率糖尿病组却明显升高(11.4% vs 4.3%, P<0.0001)，但是心肌梗死、缺血相关的靶病变血运重建和支架内血栓发生率两组间却没有明显差别[28]。最新的SPIRIT V研究比较了糖尿病合并冠心病的患者植入第二代药物支架XIENCE V（EES涂层支架）和第一代药物支架TAXUS（PES涂层支架)的疗效和安全性，结果显示，两种支架间1年内死亡、心梗和靶血管血运重建发生率无明显差别(16.3% vs 16.4%)，但是XIENCE V支架组支架血栓发生率却明显低于TAXUS支架组[29]。尽管也有研究显示，新型佐他莫司（ZES）涂层支架Resolute在糖尿病患者中优于第一代药物支架，但是最近一项涉及42个临床实验的荟萃分析显示，在糖尿病患者中EES涂层支架比第一代的SES和PES支架以及第二代的ZES支架可能是更加有效的和安全的[30]。

2.冠脉搭桥

冠脉搭桥（CABG）在多血管病变的冠心病患者中优于球囊成形和裸支架的介入治疗，这在BARI、ARTS、CREDO-KYOTO、RITA-1、EAST等早期研究均得到一致性结论。然而，药物支架时代使得支架内再狭窄和再次血运重建率大幅降低，因此，近年来一些研究对冠脉搭桥的效果进行了再评价。最近的SYNTAX研究进一步在左主干或三支病变的冠心病患者中比较了药物支架和冠脉搭桥的效果，结果显示，两种治疗方法发生全因死亡、中风或心梗的复合终点事件率无明显差别 (PCI vs CABG；7.6% vs 7.7%)；但是PCI治疗组再次血运重建率明显高于CABG组(13.5% vs. 5.9%)，而中风发生率低于CABG(0.6% vs. 2.2%)[31]。BARI 2D研究对无症状或I-II级稳定型心绞痛的2型糖尿病患者进行了优化的药物治疗和血运重建（冠脉搭桥或PCI）效果的比较，结果显示，优化药物治疗+血运重建与单纯优化药物治疗相比5年死亡率没有明显降低(11.7% vs 12.2%)，死亡、心梗和中风的复合终点事件发生率也没有明显差别(22.8% vs 24.1%)，但是高危患者接受优化药物治疗后立即进行CABG，主要心血管事件率和非致死性心梗发生率均明显低于单纯药物治疗，而接受PCI治疗的低危患者则没有从血运重建中获益[32]。不容忽视的是，BARI 2D研究有固有的局限性，该研究中冠脉造影提示轻微和严重病变以及具有严重症状的患者均被剔除在外，只选择了病变和症状均适中的患者进行研究，同时PCI组仅有1/3选择了药物支架，因此该研究不能准确反映冠心病合并糖尿病真实世界的情况，需要进行大规模、随机化，能够反映该类患者真实世界的临床研究对CABG和药物支架（包括第二代药物支架）的效果进行客观评价。

3.介入治疗和冠脉搭桥的比较

因为糖尿病患者冠脉病变弥漫、复杂，进展迅速，介入治疗后发生再狭窄和再次血运重建的比例高，长期以来一直认为冠心病合并糖尿病的患者接受冠脉搭桥的效果优于介入治疗，这在目前的多个冠心病介入指南中均得到体现。然而，上述观点多来源于早期球囊成形和裸金属支架的研究。近年来随着新型药物支架的使用和一些不一致结果的出现，许多专家对于冠心病合并糖尿病患者是采取介入治疗还是行冠脉搭桥存在不少争议。最近的SYNTAX和CARDia研究中在合并多支冠脉病变的糖尿病患者中比较了药物支架和CABG的效果，结果均显示，1年内死亡、心梗或中风的复合终点事件率两组间无明显差别，但是药物支架组再次血运重建率高于CABG[33,34]。一项随访时间长达5年的真实世界的研究显示，存在多支病变的糖尿病患者无论采取第一代药物支架（包括CYPHER支架和TAXUS支架）或冠脉搭桥，5年内发生死亡以及死亡、心梗和中风的复合终点事件率相当，然而再次血运重建率药物支架组明显高于冠脉搭桥组（p<0.001）[35]。最近一项涉及6992名糖尿病合并左主干或多支病变的荟萃分析进一步显示，药物支架在发生脑血管事件和复合终点事件（包括死亡、心梗和脑卒中）方面均低于冠脉搭桥，但是需要再次血运重建的比率却比cabg高4倍[36]。由于第二代药物涂层支架发生支架内再狭窄和支架内血栓形成的比率均低于第一代药物支架，在对糖尿病或合并多支病变患者的疗效和安全性方面可能具有一定的优势，但是是否全面优于冠脉搭桥，还缺乏进一步临床研究证实。< span="">糖尿病合并左主干或多支病变的荟萃分析进一步显示，药物支架在发生脑血管事件和复合终点事件（包括死亡、心梗和脑卒中）方面均低于冠脉搭桥，但是需要再次血运重建的比率却比cabg高4倍[36]。由于第二代药物涂层支架发生支架内再狭窄和支架内血栓形成的比率均低于第一代药物支架，在对糖尿病或合并多支病变患者的疗效和安全性方面可能具有一定的优势，但是是否全面优于冠脉搭桥，还缺乏进一步临床研究证实。<-->

总之，糖尿病增加了冠心病患者的总体风险，优化的药物治疗包括综合管理代谢危险因素和加强抗栓治疗是必需的。冠心病合并糖尿病患者无论采用何种方法血运重建（冠脉搭桥和介入治疗），总体疗效明显低于非糖尿病患者，因此进行血运重建时要结合年龄、性别、合并的其他疾病、冠脉病变和症状的严重程度以及解剖学复杂性等因素进行综合考虑，选择适合病人的优化的血运重建方案。对于解剖学复杂的、高危的、高SYNTAX评分（>33分）的患者建议进行冠脉搭桥；而相对低危、解剖学适合介入治疗且相对较低SYNTAX评分（<33分）的患者可选用药物支架的介入治疗，介入治疗时选择疗效及安全性更好的第二代药物支架是可取的